Le modèle d'IA MAGE conçoit de nouveaux anticorps humains contre plusieurs agents pathogènes à partir de zéro

Les anticorps monoclonaux thérapeutiques figurent parmi les outils les plus puissants de la médecine moderne, mais les pipelines de découverte traditionnels demeurent lents, coûteux et fortement dépendants du criblage biologique des réponses immunitaires humaines ou animales. L'intelligence artificielle a commencé à transformer ce paysage, mais les modèles existants se limitent largement au greffage de CDR ou à la maturation d'affinité sur des modèles d'anticorps existants, plutôt que de générer des séquences entièrement nouvelles. MAGE comble cette lacune fondamentale.

MAGE a été construit par affinage de Progen2-base, un modèle de langage protéique autorégressif pré-entraîné sur plus d'un milliard de séquences protéiques diverses, à l'aide d'une base de données sélectionnée de 18 507 paires de séquences anticorps-antigène. Les sources comprenaient CoV-AbDab (10 043 anticorps anti-coronavirus), SAbDab (2 113 paires structuralement caractérisées), PLAbDab (987 paires dérivées de brevets), des jeux de données de liaison à haut débit publiés (2 030 séquences) et un jeu de données LIBRA-seq original généré à partir de 20 donneurs humains criblés contre 18 antigènes viraux (1 924 séquences). Les séquences d'entraînement étaient formatées sous forme de séquences concaténées de chaîne lourde, de chaîne légère et d'antigène, séparées par des tokens spéciaux, permettant au modèle d'apprendre la génération d'anticorps dépendante du contexte antigénique.

Après avoir reçu en entrée la séquence du domaine RBD de la souche sauvage du SARS-CoV-2, MAGE a généré 1 000 séquences d'anticorps, dont 969 ont passé les filtres de qualité et d'humanisation. Ces séquences utilisaient 37 gènes variables de chaîne lourde uniques et 30 gènes variables de chaîne légère, formant 322 appariements V-gène distincts. Les longueurs des CDRH3 allaient de 5 à 28 acides aminés, et la majorité des séquences étaient nouvelles par rapport aux données d'entraînement, d'après une analyse par distance de Levenshtein. La validation expérimentale a confirmé la liaison pour 9 des 20 anticorps sélectionnés, dont un présentant une puissance de neutralisation du SARS-CoV-2 inférieure à 10 ng/mL. Face à la protéine F de préfusion du RSV-A — bien moins représentée dans les données d'entraînement — 7 des 23 anticorps ont montré une liaison ; les structures cryo-EM de deux complexes anticorps-F du RSV ont révélé des modes distincts d'engagement des épitopes ainsi que des résidus d'interface fonctionnellement importants. De manière déterminante, 5 des 18 anticorps générés par MAGE se sont liés à l'hémagglutinine H5/TX/24, une souche de grippe aviaire totalement absente des données d'entraînement, démontrant une véritable généralisation en zéro-shot.

Les implications pour la découverte d'anticorps thérapeutiques sont considérables. MAGE réduit drastiquement le délai entre l'identification de l'antigène et l'obtention de candidats anticorps de premier plan, en éliminant la dépendance aux échantillons biologiques, à l'immunisation animale ou aux structures d'anticorps existantes. Sa capacité à générer des séquences diverses et d'apparence humaine ciblant des antigènes nouveaux — notamment des agents pathogènes émergents tels que H5N1 — le positionne comme un moteur de découverte initial puissant, pouvant être combiné à une optimisation expérimentale en aval. L'architecture du modèle permet également de lui soumettre en entrée n'importe quelle séquence d'antigène protéique dans une fenêtre de contexte de 2 048 tokens, y compris des protéines de spicule virales de pleine longueur.

Des mises en garde importantes subsistent. Les taux de succès (environ 25 à 45 %) indiquent que la majorité des séquences générées ne se lient pas, ce qui implique qu'un criblage expérimental significatif reste nécessaire. Les données d'entraînement étaient fortement orientées vers les anticorps anti-coronavirus (67 %), ce qui pourrait limiter la généralisabilité aux cibles non virales ou non immunologiques. L'affinité de liaison et la puissance fonctionnelle des anticorps validés variaient considérablement, et le modèle n'intègre pas encore d'optimisation structurale ou biophysique. La mise à l'échelle et la diversification accrue des données d'entraînement, ainsi que l'intégration à des pipelines de maturation d'affinité, constitueront des étapes essentielles à venir.