La modélisation métabolique par IA identifie deux médicaments efficaces contre plusieurs virus

La pandémie de COVID-19 a mis en évidence une lacune critique dans l'infrastructure mondiale de santé : l'absence d'antiviraux à large spectre disponibles immédiatement, capables de contenir de nouveaux agents pathogènes avant que des vaccins puissent être développés. Cette étude comble cette lacune en développant un pipeline computationnel qui prédit les cibles métaboliques de l'hôte susceptibles d'être ciblées par des médicaments et essentielles à la réplication virale au sein de plusieurs virus à RNA.

L'équipe a élargi la reconstruction métabolique humaine à l'échelle du génome Recon 2.2 pour y intégrer des réactions de biomasse spécifiques aux virus, représentant les blocs de construction moléculaires consommés lors de la réplication virale. Les données de séquençage de RNA sur cellule unique (scRNA-Seq) issues de patients atteints de COVID-19 ont été prétraitées à l'aide des algorithmes StanDep et fastcore afin de générer des modèles métaboliques spécifiques au contexte pour chaque type cellulaire. L'analyse du flux à l'équilibre (FBA) a ensuite été appliquée pour prédire la capacité de chaque cellule à produire des virions et identifier les inhibitions enzymatiques qui altèrent sélectivement la réplication virale sans compromettre la viabilité des cellules hôtes.

En appliquant ce processus aux données de patients atteints de SARS-CoV-2, les modèles ont révélé une suractivation systémique frappante des voies métaboliques dans les cellules des voies respiratoires supérieures — même dans les cellules non activement infectées — suggérant que l'infection virale reprogramme les cellules avoisinantes pour les rendre plus permissives à la réplication. Les cellules ciliées et sécrétoires ont présenté des augmentations de 2 à 3 fois de la capacité de réplication virale prédite. Cet effet était amplifié chez les patients atteints d'une forme sévère de la maladie. En étendant l'analyse aux virus de la grippe A et de la dengue, l'équipe a identifié un ensemble conservé de cibles métaboliques enrichi en partenaires d'interaction virus-hôte connus, validant ainsi la pertinence biologique des prédictions computationnelles.

Deux inhibiteurs ont été retenus pour la validation expérimentale. La phenformine, une biguanide qui inhibe la NADH:ubiquinone oxydoréductase (complexe I mitochondrial), a supprimé la réplication du SARS-CoV-2 et du virus de la dengue en culture cellulaire, et a démontré une efficacité antivirale dans un modèle in vivo d'infection à SARS-CoV-2 chez le hamster syrien. L'atpenin A5, qui bloque la succinate déshydrogénase (complexe II de la chaîne de transport des électrons), a inhibé les quatre virus testés — SARS-CoV-2, dengue, virus respiratoire syncytial (RSV) et grippe A — avec des indices de sélectivité particulièrement élevés, indiquant une fenêtre thérapeutique favorable. Les deux composés ciblent des composants de la chaîne respiratoire mitochondriale, renforçant ainsi le concept selon lequel les virus exploitent largement le métabolisme oxydatif de l'hôte.

Ces résultats établissent le métabolisme des cellules hôtes — en particulier les voies énergétiques mitochondriales — comme un espace de ciblage antiviral tractable et largement applicable. Le pipeline computationnel modulaire est conçu pour une adaptation rapide aux agents pathogènes émergents, offrant un outil évolutif pour la préparation aux pandémies. De manière notable, le repositionnement de composés existants tels que la phenformine (précédemment utilisée comme antidiabétique) raccourcit le chemin vers une application clinique.