Le cœur vieillissant est bien plus vulnérable aux dommages de l'apnée du sommeil que le cœur jeune

L'apnée obstructive du sommeil est fréquente chez les adultes d'âge moyen et les personnes âgées, et elle est liée aux maladies cardiaques. Son agression caractéristique, l'hypoxie intermittente chronique (HIC), soumet le cœur chaque nuit à des cycles répétés de chute puis de retour de l'oxygène. Pourtant, tous les cœurs ne réagissent pas de la même façon. Cette étude a cherché à déterminer si un état de susceptibilité préexistant lié au vieillissement diminue la tolérance du cœur à l'HIC, et si Dynamin-related protein 1 (Drp1), un moteur de la fission mitochondriale, contribue à expliquer cette vulnérabilité accrue.

Les chercheurs ont d'abord exposé de jeunes souris femelles C57BL/6J de type sauvage à l'HIC, avec une oxygénation alternant entre 21 % et 5 % à raison de 40 cycles par heure, 8 heures par jour, pendant 8 semaines. Chez trois souris suivies par échocardiographie en série, la fraction d'éjection (FE) et la fraction de raccourcissement (FR) ont commencé à baisser à 4 semaines et ont continué de diminuer à 8 semaines (valeur initiale vs 8 semaines, p ajustée <0,001 pour la FE, p=0,015 pour la FR). Les cœurs exposés à l'HIC présentaient un rapport poids du cœur/poids corporel plus élevé (n=7/groupe), une désorganisation des fibres et davantage de coloration du collagène interstitiel. Ils montraient aussi plus de superoxyde (DHE), de noyaux positifs pour γ-H2AX, d'activité SA-β-gal, ainsi que plus de p21 et de p16, mais sans insuffisance cardiaque manifeste.

Pour modéliser un terrain propice à la sénescence, l'équipe a utilisé des souris G3 déficientes en télomérase (Tert−/−) réparties en quatre groupes : témoin, HIC, Tert−/− et HIC + Tert−/−. L'HIC comme la perte de Tert ont réduit la FE et la FR, et la combinaison a produit les pires résultats. Par rapport à l'HIC seule, la FE et la FR ont diminué de 24,6 et 15,8 points de pourcentage supplémentaires (n=5/groupe, p ajustée <0,001 vs HIC et vs Tert−/−). Le groupe combiné présentait également le rapport poids du cœur/poids corporel le plus élevé, ainsi que les taux sériques de CK et de LDH, de BNP myocardique, de ROS, de γ-H2AX, de SA-β-gal et de p21/p16 les plus élevés. Le co-marquage avec la cTnT a montré que les signaux de sénescence étaient localisés dans les cardiomyocytes.

Le travail in vitro a utilisé des cardiomyocytes de souris néonatales traités au D-galactose (20 g/L pendant 36 heures) pour induire des caractéristiques de type sénescence, puis soumis à 12 heures d'HIC. L'association HIC + D-gal a augmenté p21, p16, les cellules positives pour SA-β-gal et les cardiomyocytes positifs pour γ-H2AX au-delà de chaque traitement seul (n=3/groupe ; par exemple, pour p21, p ajustée=0,002 vs HIC et 0,010 vs D-gal). La combinaison a aussi diminué l'ATP, augmenté les ROS mitochondriales et produit un profil de marqueurs de la dynamique mitochondriale orienté vers la fission.

L'inhibition de Drp1 par siRNA (30 nM) n'a pas entièrement normalisé cet état mitochondrial. Elle a toutefois restauré 55,1 % de la baisse d'ATP observée avec HIC + D-gal et corrigé 47,4 % de l'excès de ROS mitochondriales. Elle a aussi atténué l'activation de la réponse aux dommages de l'ADN et la signalisation associée à la sénescence. Cela suggère que le déséquilibre mitochondrial lié à Drp1 contribue à cette vulnérabilité accrue, sans en être la seule cause.

Ce que cela implique, c'est que la susceptibilité myocardique liée au vieillissement n'est pas un simple arrière-plan passif des lésions de l'apnée du sommeil, mais qu'elle façonne activement la réponse du cœur. Les réserves sont importantes. Le travail est préclinique et n'a porté que sur des souris femelles, et les souris Tert−/− modélisent un dysfonctionnement télomérique plutôt que le vieillissement naturel. Les témoins étaient des souris de type sauvage ne provenant pas des mêmes portées, et les effectifs étaient faibles (n=3 pour de nombreux dosages). Le modèle cellulaire reposait sur des cardiomyocytes néonatals avec du D-galactose, et Drp1 n'a été testée que par inhibition (knockdown) in vitro. Aucune donnée humaine ni inhibition de Drp1 in vivo n'était incluse.