Le vieillissement provoque un excès de glucagon et augmente le risque de diabète, même avant l'apparition de la résistance à l'insuline

Le vieillissement est déjà reconnu comme un facteur de risque majeur du diabète de type 2, mais la recherche s'est presque exclusivement concentrée sur la défaillance des cellules bêta et la résistance périphérique à l'insuline. Cette étude, publiée dans Aging Cell, défend l'idée que les cellules alpha pancréatiques et leur hormone, le glucagon, sont tout aussi importantes — et tout aussi perturbées — au cours du vieillissement normal. Les chercheurs ont caractérisé de manière systématique la biologie des cellules alpha chez des souris C57BL/6 mâles jeunes (âgées de 3 mois) et âgées (âgées de 20 mois), puis ont validé leurs résultats dans une cohorte clinique humaine.

Afin de distinguer les effets directs du vieillissement de ceux induits par la résistance à l'insuline, les souris âgées ont été stratifiées à l'aide de l'indice QUICKI en un groupe à haute sensibilité à l'insuline (HIS) et un groupe à faible sensibilité à l'insuline (LIS). Ces deux groupes ont été comparés à des témoins jeunes. Point crucial : même les souris âgées HIS — celles dont la sensibilité à l'insuline était préservée — présentaient une hyperglucagonémie à jeun par rapport aux animaux jeunes. La glucagonémie plasmatique à jeun était élevée dans les deux groupes âgés, et le test de stimulation à l'arginine a révélé des réponses glucagoniques exagérées, confirmant un excès de capacité sécrétoire. Des expériences de périfusion ex vivo ont montré que les îlots isolés de souris âgées ne parvenaient pas à supprimer correctement la sécrétion de glucagon lorsque la concentration en glucose était élevée de niveaux bas (1 mM) à des niveaux élevés (16,7 mM) — un défaut fondamental qui reflète le dysfonctionnement des cellules alpha observé chez les patients atteints de diabète de type 2.

Les analyses histologiques et morphométriques ont montré que les souris âgées présentaient une masse de cellules alpha significativement accrue — due à la fois à un plus grand nombre et à une taille plus importante de ces cellules —, ainsi qu'une teneur intracellulaire en glucagon plus élevée par cellule. Cet élargissement du compartiment des cellules alpha était associé à un remodelage marqué de l'architecture des îlots : les cellules alpha, normalement confinées à la périphérie des îlots chez la souris, se retrouvaient de plus en plus dispersées dans le cœur des îlots chez les animaux âgés. Cette désorganisation spatiale était plus prononcée chez les souris LIS. Au niveau moléculaire, les cellules alpha des souris âgées présentaient des marqueurs élevés de stress du réticulum endoplasmique (RE), notamment une expression accrue des senseurs de la réponse aux protéines mal repliées GRP78/BiP et CHOP, suggérant qu'une défaillance de la protéostasie contribue à la dérégulation sécrétoire. Les données de séquençage de l'ARN et d'immunofluorescence indiquaient également des altérations modérées mais significatives des marqueurs d'identité des cellules alpha — notamment des modifications des facteurs de transcription Arx et Pax6 — évoquant des processus partiels de transdifférenciation ou de dédifférenciation analogues à ceux rapportés dans les cellules bêta vieillissantes.

Pour évaluer la pertinence chez l'homme, l'équipe a analysé les données de l'étude CORDIOPREV, un large essai clinique espagnol de prévention cardiovasculaire ayant suivi prospectivement des adultes atteints de coronaropathie. Parmi les participants présentant une résistance à l'insuline, un âge plus avancé était indépendamment associé à des niveaux plasmatiques de glucagon à jeun plus élevés. Fait décisif, une analyse longitudinale portant sur environ cinq ans de suivi a révélé que les individus présentant des niveaux plasmatiques de glucagon élevés en début d'étude avaient un risque significativement accru de développer un diabète de type 2 de novo, cette association étant particulièrement marquée chez les participants les plus âgés. Cette relation dose-réponse entre le glucagon et l'incidence du diabète renforce l'inférence causale issue des données mécanistiques obtenues chez la souris.

Pris dans leur ensemble, ces résultats établissent que le vieillissement constitue une perturbation directe de la biologie des cellules alpha, indépendante de la résistance périphérique à l'insuline — bien qu'elle en soit aggravée. L'étude se distingue par sa capacité à dissocier les effets intrinsèques du vieillissement sur les cellules alpha des effets secondaires liés à la détérioration métabolique. Ses limites incluent le recours exclusif à des souris mâles (excluant toute conclusion spécifique au sexe) ainsi que le caractère observationnel de l'analyse humaine issue de CORDIOPREV. Néanmoins, la convergence des données mécanistiques chez la souris avec l'épidémiologie longitudinale humaine plaide de manière convaincante en faveur de la considération de l'hyperglucagonémie comme biomarqueur et cible thérapeutique potentielle dans le diabète associé au vieillissement.