Le cerveau vieillissant développe une armure de PNN dans l'hippocampe tandis que le striatum reste enflammé

L'âge est le principal facteur de risque des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, et pourtant la plupart des modèles pathologiques ne tiennent pas compte des effets du vieillissement normal à lui seul. Des chercheurs de l'université Georgetown ont entrepris de caractériser la façon dont le vieillissement en bonne santé remodèle l'environnement immunitaire du cerveau ainsi que le réseau extracellulaire spécialisé connu sous le nom de filets périneuronaux (PNNs) — des structures en treillis qui enveloppent les interneurones parvalbumine (PV) à décharge rapide et jouent un rôle essentiel dans la régulation de la plasticité des circuits neuronaux ainsi que dans la protection des neurones contre le stress oxydatif.

L'étude a comparé de jeunes souris C57BL/6J mâles (âgées de 4 mois) à des souris âgées (22 mois) selon des mesures comportementales, histologiques et moléculaires dans l'hippocampe et le striatum dorsal — deux régions centrales respectivement pour la mémoire et la fonction motrice. Les souris âgées ont présenté des déficits significatifs de mémoire spatiale dépendante de l'hippocampe lors du labyrinthe de Barnes, notamment une latence plus longue pour localiser le trou de sortie et un recours réduit aux stratégies de recherche directe, sans différences de locomotion ni de comportements de type anxieux lors des tests en champ ouvert ou en labyrinthe en T, ce qui suggère que ces déficits étaient d'ordre cognitif plutôt que moteur.

Dans l'hippocampe, le vieillissement a entraîné une augmentation marquée de la densité des PNNs. En particulier, la sous-région CA2 a affiché la plus forte accumulation, avec des proportions plus élevées de PNNs WFA-positifs et aggrecan-positifs chez les animaux âgés. Cette accumulation est notable car un excès de PNNs est supposé restreindre la plasticité synaptique — le substrat cellulaire de l'apprentissage et de la mémoire. À l'inverse, l'homéostasie des PNNs était largement préservée dans le striatum dorsal des animaux âgés, ce qui indique que la régulation des PNNs n'est pas un processus uniforme à l'échelle du cerveau, mais est déterminée de manière régionale.

Les données sur l'activation microgliale ont révélé un profil complémentaire mais distinct. Les microglies striatales des souris âgées présentaient des caractéristiques morphologiques d'activation : des corps cellulaires significativement plus grands, une complexité de ramification réduite à l'analyse de Sholl, et un nombre moins élevé d'extrémités de processus terminaux — tous ces éléments étant compatibles avec une transition d'un état ramifié de surveillance vers un phénotype activé et réactif. L'analyse de l'expression génique a confirmé une surexpression des marqueurs d'activation microgliale, notamment Iba1, TREM2 et CD68 dans le striatum âgé. Les gènes du système du complément et les métalloprotéinases matricielles (MMPs) ont également évolué selon des profils spécifiques à la région et à l'âge, la dérégulation des MMPs contribuant potentiellement à une altération du remodelage des PNNs.

Les auteurs proposent que l'accumulation hippocampique de PNNs et la neuroinflammation concomitante altèrent ensemble la plasticité des circuits des interneurones PV, contribuant aux déficits mnésiques observés. Dans le striatum, le maintien de l'intégrité des PNNs associé à une activation microgliale élevée pourrait représenter un état d'alerte précoce — une inflammation sans perturbation structurelle de la matrice extracellulaire encore apparente — possiblement pertinent pour les stades prodromiques de la maladie de Parkinson. Une limite importante est que l'étude n'a utilisé que des souris mâles (N=5 par groupe), ce qui restreint la généralisabilité des résultats. Ces résultats soulignent néanmoins que l'inflammaging affecte des régions cérébrales distinctes par des voies mécanistiquement différentes, et que toute intervention thérapeutique ciblant la régulation des PNNs ou la neuroinflammation doit tenir compte de la spécificité régionale plutôt qu'adopter une approche universelle.