Des cellules souches oculaires adultes restaurent la vision chez le rat et ouvrent la voie à des essais chez l'humain dans la DMLA sèche

La DMLA sèche représente environ 90 % des cas de dégénérescence maculaire. Les médicaments ciblant le complément actuellement disponibles ne ralentissent la progression que de 10 à 30 % et n'améliorent pas la vision. Comme la perte des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) survient en premier et que la mort des photorécepteurs suit, le remplacement de l'EPR est une stratégie attrayante. La plupart des programmes cliniques utilisent des cellules souches pluripotentes, qui nécessitent une différenciation poussée afin d'éviter la présence de cellules indifférenciées résiduelles. Cette équipe utilise à la place des cellules souches adultes de l'EPR (RPESC) issues d'yeux de donneurs décédés, naturellement restreintes à la lignée de l'EPR.

Le rapport couvre les travaux préparatoires à la demande d'IND pour RPESC-RPE-4W, un produit postmitotique, au stade de progéniteur intermédiaire, cultivé pendant environ quatre semaines. Un procédé conforme aux BPF (GMP) a été construit autour d'un substrat défini, de seuils « go/no-go » en cours de procédé, de banques cellulaires maîtresses (MCB) et de tests de libération. Ces tests portaient sur la viabilité, l'identité (MITF, OTX2, BEST1), la pureté (faibles taux de KI67 et de SMA), la sécrétion de PEDF, la stérilité, les agents adventices et le caryotype. Sur 86 tissus de donneurs, 28 ont donné des préparations réussies. Une limite d'âge de 80 ans pour les donneurs a été fixée pour les banques cliniques, et la MCB clinique est stable depuis plus de 8,75 ans. Les 11 banques de recherche testées ultérieurement ont toutes produit des cellules répondant aux critères de libération.

Chez les rats Royal College of Surgeons (RCS), un modèle de dégénérescence rétinienne progressive, les cellules cultivées pendant 3,5 à 5 semaines ont donné les meilleurs résultats. Des doses de 50 000 cellules ou plus ont permis de préserver l'acuité visuelle, et les 12 lignées de donneurs ont fonctionné (médiane de 0,492 contre 0,383 cycle/degré pour le véhicule à P90). Une étude définitive en aveugle avec le produit conforme aux BPF a montré une amélioration optocinétique significative de P60 à P180 chez les deux sexes. La préservation des photorécepteurs était nette à P90, mais s'estompait vers P150-P180, bien que de petites lacunes de couverture aient persisté. Un test de nage visuelle (visual water task) n'a pas distingué les cellules du véhicule à P180. Des cellules humaines ont été retrouvées chez 29 animaux sur 31 entre P60 et P150 ; elles exprimaient majoritairement le marqueur de l'EPR CLIC6, ne montraient aucune prolifération et moins de 1 % de SMA. Elles étaient indétectables par histologie à P180.

Dans une étude GLP de 9 mois portant sur 280 rats Rowett Nude immunodéficients, aucune croissance anormale ni pathologie macroscopique liée au produit n'est apparue. La qPCR n'a détecté d'ADN humain (DNA) que dans l'œil injecté, avec environ 1,7 % des cellules de la dose élevée persistant à neuf mois. Ces données ont soutenu l'autorisation par la FDA de l'essai de phase 1/2a en cours.

Parmi les réserves : les limites des modèles de rats pour prédire les résultats chez l'humain, un rejet immunitaire partiel et une perte du greffon au fil du temps, ainsi que la diminution du bénéfice sur les photorécepteurs. La dexaméthasone administrée pendant 10 jours a de manière inattendue aggravé la vision, et les résultats du test de nage visuelle étaient ambigus. L'efficacité chez l'humain et la sécurité à long terme restent à démontrer.