Le vaccin ABvac40 contre la maladie d'Alzheimer affiche un profil de sécurité solide et une réponse immunitaire prometteuse dans un essai de phase 2

La recherche sur la maladie d'Alzheimer s'est longtemps concentrée sur l'agrégation de l'Aβ42 dans les plaques cérébrales, mais l'Aβ40 — la principale espèce amyloïde déposée dans les parois des vaisseaux sanguins cérébraux — a reçu beaucoup moins d'attention thérapeutique. L'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC), principalement causée par l'Aβ40, touche environ 80 % des patients atteints d'Alzheimer et accélère indépendamment le déclin cognitif. ABvac40 est une immunothérapie active à base de peptide (vaccin) conçue spécifiquement pour cibler l'Aβ40. Elle conjugue le fragment C-terminal Aβ33-40 à l'hémocyanine de patelle (KLH) utilisée comme protéine porteuse, formulée dans un adjuvant à orientation Th2 destiné à induire une production robuste d'anticorps par les lymphocytes B, tout en évitant l'activation des lymphocytes T spécifiques de l'Aβ qui avait provoqué une méningo-encéphalite fatale lors des essais antérieurs du vaccin AN1792.

L'essai de phase 2 AB1601 a recruté 124 patients âgés de 55 à 80 ans présentant un trouble cognitif léger amnésique (a-MCI) ou une maladie d'Alzheimer très légère (vm-AD), définis par des scores MMSE de 24 à 30 et un score global CDR de 0,5. Les participants ont été randomisés 1:1 entre ABvac40 (n=64) et placebo (n=60) dans 23 centres en France, en Italie, en Espagne et en Suède. Le schéma posologique comprenait cinq injections sous-cutanées mensuelles de 0,2 mg de peptide immunogène, suivies d'un rappel au mois 10, avec un suivi de 18 à 24 mois. À noter que la positivité au PET amyloïde n'était pas requise pour l'inclusion, ce qui reflète une population pragmatique en stade précoce.

Concernant les critères de sécurité primaires, des effets indésirables émergents sous traitement (EIET) sont survenus chez 90,6 % des receveurs d'ABvac40 contre 93,3 % des receveurs de placebo — des taux statistiquement comparables. Les EIET graves étaient également similaires : 26,6 % (ABvac40) contre 26,7 % (placebo). De façon cruciale, aucun cas d'ARIA-œdème (ARIA-E) ni de méningo-encéphalomyélite n'a été observé dans l'un ou l'autre groupe. Les taux d'ARIA-hémorragie (ARIA-H) étaient de 12,5 % dans le groupe ABvac40 et de 15,0 % dans le groupe placebo, sans différence significative entre les groupes. Ce profil de sécurité est nettement plus favorable que celui observé avec les anticorps monoclonaux anti-Aβ42 approuvés lecanemab et donanemab, qui comportent des risques non négligeables d'ARIA-E.

Sur le plan de l'immunogénicité — critère d'efficacité primaire —, ABvac40 a induit une réponse anticorps spécifique et soutenue dans le plasma contre l'Aβ40. De manière importante, des anticorps anti-Aβ40 étaient également détectables dans le liquide céphalorachidien (LCR), confirmant la pénétration de la réponse immunitaire dans le système nerveux central. Les anticorps présentaient une haute spécificité pour l'Aβ40 et reconnaissaient plusieurs états d'agrégation du peptide. Cette pénétration dans le LCR est cliniquement significative, car elle suggère que la réponse immunitaire peut atteindre les dépôts amyloïdes vasculaires dans le cerveau.

Les critères d'évaluation secondaires exploratoires ont montré des tendances favorables pour ABvac40 par rapport au placebo sur les échelles cognitives et les mesures volumétriques cérébrales par IRM de l'atrophie cérébrale, bien que l'essai n'ait pas été dimensionné pour tirer des conclusions d'efficacité définitives sur ces critères. Les auteurs soulignent que ces signaux sont générateurs d'hypothèses et méritent d'être étudiés dans des essais plus larges et suffisamment dimensionnés. Les limites comprennent l'absence de confirmation obligatoire par PET amyloïde à l'inclusion, la taille d'échantillon relativement faible pour tirer des conclusions sur l'efficacité, ainsi que le fait que l'étude a été financée par Araclon Biotech-Grifols, le développeur du vaccin. Les résultats de la partie B de l'essai (extension croisée de 18 mois) ne sont pas encore publiés. Dans l'ensemble, ABvac40 représente une approche mécanistiquement distincte de l'immunothérapie de la maladie d'Alzheimer, susceptible de compléter les stratégies anti-Aβ42 existantes en s'attaquant à la composante amyloïde vasculaire de la maladie.