Une bactérie intestinale pourrait restaurer la barrière intestinale contre les médicaments, qui s'affaiblit avec l'âge

Pourquoi c'est important : les personnes âgées présentent davantage d'effets indésirables des médicaments, souvent attribués au déclin de la fonction hépatique et rénale. Le transporteur d'efflux intestinal P-glycoprotéine (P-gp, codée par <em>ABCB1</em>) est un autre facteur contributif, potentiellement modifiable. Elle se situe à la surface des cellules de la paroi intestinale et renvoie les médicaments vers l'intestin, ce qui limite leur absorption. Une P-gp plus faible augmente l'exposition systémique aux médicaments substrats, tels que les anticoagulants oraux directs et la digoxine. La cause de ce déclin lié à l'âge restait jusqu'ici incertaine.

Ce qui a été étudié : l'équipe a combiné pharmacologie clinique, données de cellules uniques humaines et expériences chez la souris. Elle a regroupé des études pharmacocinétiques de médicaments substrats de la P-gp et utilisé la modélisation pharmacocinétique (PK) de population et la modélisation PK à base physiologique du dabigatran, un médicament sonde de la P-gp. Elle a également regroupé des essais randomisés d'anticoagulants et analysé des transcriptomes de cellules uniques publiés de l'épithélium intestinal humain selon les groupes d'âge. Chez des souris C57BL/6, elle a comparé des animaux jeunes (3 mois) et âgés (22 à 26 mois), en mesurant la P-gp par western blot, ARNm et immunohistochimie dans le jéjunum et l'iléon. Elle a aussi exposé des cellules Caco-2 à de l'eau fécale de souris jeunes, d'âge moyen et âgées, ainsi que d'humains jeunes et âgés. Le résumé indique que des approches multi-omiques intégrées et des modèles murins prétraités par antibiotiques ont ensuite servi à identifier les microbes et les métabolites responsables.

Principaux résultats : les données regroupées montraient une exposition aux médicaments environ 2 fois plus élevée et une variabilité interindividuelle supérieure d'environ 150 % chez les personnes âgées. La modélisation du dabigatran indiquait une activité de la P-gp intestinale plus faible chez les patients de 75 ans et plus que chez ceux de 60 à 74 ans, indépendamment des données démographiques, du débit cardiaque et de la fonction rénale. Les simulations suggéraient qu'une altération de la P-gp jéjunale et iléale à elle seule pourrait doubler l'exposition. Dans les essais regroupés d'anticoagulants, les patients de 75 ans et plus présentaient davantage d'hémorragies majeures, et la co-administration d'inhibiteurs de la P-gp ajoutait un risque supplémentaire. Les données de cellules uniques montraient une baisse de l'expression d'<em>ABCB1</em> avec l'âge. Les souris âgées présentaient des taux de protéine et d'ARNm de P-gp significativement plus faibles dans le jéjunum et l'iléon, et moins de P-gp localisée à la membrane en immunohistochimie. Selon le résumé, <em>Odoribacter splanchnicus</em> diminue avec l'âge. Cette bactérie code la GDP-mannose 4,6-déshydratase (GMDS) et la GDP-L-fucose synthase (TSTA3) et peut donc produire du GDP-L-fucose. Ce métabolite favorise la phosphorylation d'eIF4E et active l'expression d'<em>ABCB1</em> pilotée par c-Jun, rétablissant l'efflux des xénobiotiques.

Implications : ces résultats décrivent un axe microbiote-métabolite-transporteur qui maintient la détoxification intestinale. Supplémenter en cette bactérie ou en son métabolite pourrait, en principe, aider à prévenir la toxicité médicamenteuse chez les personnes âgées.

Limites : les preuves mécanistiques proviennent de modèles murins et cellulaires, tandis que les données humaines sont en grande partie corrélatives et pharmacométriques. Le texte disponible pour cette revue s'arrêtait en milieu de section des résultats ; les détails des expériences sur l'eau fécale, de métabolomique et de restauration proviennent donc du résumé. On ignore si l'augmentation du GDP-L-fucose ou d'<em>O. splanchnicus</em> modifie l'exposition aux médicaments ou leur sécurité chez l'humain.