L'essai WHI de 15 ans ne montre aucun effet de l'hormonothérapie sur les biomarqueurs sanguins de la maladie d'Alzheimer

La question de savoir si l'hormonothérapie (HT) protège contre la maladie d'Alzheimer (MA) ou en accélère l'évolution chez les femmes ménopausées fait débat depuis des décennies, mais les preuves biologiques solides issues d'essais randomisés mesurant directement des biomarqueurs sanguins ont été rares. Cette analyse secondaire de la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) constitue l'une des tentatives les plus rigoureuses à ce jour pour répondre à cette question, en s'appuyant sur le schéma randomisé des essais WHI originaux et sur des biomarqueurs plasmatiques de la MA nouvellement mesurés à partir d'échantillons de sang archivés, prélevés à près de 15 ans d'intervalle.

L'étude a recruté 7 479 femmes ménopausées cognitivement non altérées, âgées de 65 à 79 ans, issues de 39 centres cliniques américains entre 1996 et 1999. Pour cette analyse des biomarqueurs, 2 784 femmes disposaient de mesures plasmatiques à l'inclusion, et 967 d'entre elles ont eu un second prélèvement sanguin en 2012-2013, soit en moyenne 15,1 ans plus tard (écart-type 0,6). L'âge moyen à l'inclusion était de 69,9 ans (écart-type 3,8) et de 84,2 ans lors de la visite de suivi. L'échantillon était racialement diversifié : 73,1 % de femmes blanches, 18,5 % de femmes noires, 7,3 % d'hispaniques/latines, 4,7 % d'asiatiques et de plus petites proportions d'autres groupes. Les femmes participaient à l'un de deux essais randomisés en double aveugle : œstrogènes équins conjugués (OEC) oraux à 0,625 mg/jour contre placebo pour les femmes ayant subi une hystérectomie préalable, ou OEC plus acétate de médroxyprogestérone 2,5 mg/jour contre placebo pour les femmes ayant un utérus intact.

Cinq biomarqueurs plasmatiques ont été mesurés au University of Minnesota Advanced Research and Diagnostics Laboratory en 2024 à l'aide de tests Simoa de pointe : p-tau217 (ALZpath Simoa v2), p-tau181 (Simoa v2), le rapport Aβ42:Aβ40, GFAP et NfL. Les biomarqueurs ont été transformés en log₂ et standardisés avant l'analyse. Des modèles linéaires à effets mixtes avec des intercepts et des pentes aléatoires ainsi qu'une matrice de covariance non structurée ont permis d'estimer les taux de variation par décennie selon le groupe de traitement. Les modèles étaient pondérés pour le plan d'échantillonnage des biomarqueurs et ajustés en fonction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) variant dans le temps.

Les cinq biomarqueurs ont montré une dégradation significative — indiquant une accumulation de la pathologie Alzheimer — dans tous les groupes de traitement sur les 15 années de suivi, ce qui est cohérent avec la trajectoire attendue du vieillissement. Cependant, les termes d'interaction traitement-par-temps critiques étaient non significatifs pour chaque biomarqueur dans les deux essais. Ni les OEC seuls, ni les OEC associés à l'acétate de médroxyprogestérone n'ont accéléré ou ralenti la progression d'aucun biomarqueur de la MA par rapport au placebo. Les intervalles de confiance à 95 % de tous les coefficients bêta (représentant le taux différentiel de variation par décennie dans les groupes HT par rapport au placebo) croisaient zéro, indiquant l'absence de différence statistiquement significative.

Les auteurs relèvent plusieurs limites importantes. Les formulations d'HT du WHI — OEC oraux à des doses relativement élevées — peuvent ne pas être généralisables aux schémas thérapeutiques modernes utilisant des doses plus faibles, de l'estradiol transdermique ou de la progestérone micronisée. Les deux essais ont été arrêtés prématurément (le bras combiné en 2002, le bras estrogène seul en 2004) en raison de signaux de nocivité, et l'observance a diminué au fil du temps, ce qui pourrait avoir dilué tout effet biologique sur les biomarqueurs mesurés des années après l'arrêt du traitement. Seuls deux points de prélèvement sanguin étaient disponibles, ce qui a empêché l'analyse des trajectoires longitudinales. Le sous-échantillon des biomarqueurs présentait également des associations atténuées et non significatives entre la HT et la survenue d'un trouble cognitif léger/démence par rapport à la cohorte WHIMS complète, suggérant certains effets de sélection. Malgré une randomisation robuste, l'essai estrogène seul présentait de légères déséquilibres à l'inclusion concernant le diabète, l'hypertension et le taux de HDL cholestérol entre les groupes.