Le 1,5-anhydroglucitol aggrave l'insuffisance hépatique aiguë en bloquant une voie protectrice essentielle

La défaillance hépatique aiguë (DHA) est associée à une mortalité élevée à court terme et à des options thérapeutiques limitées en dehors de la transplantation hépatique. L'identification des facteurs métaboliques impliqués dans la progression de la DHA constitue donc une priorité clinique. Cette étude a examiné si le 1,5-anhydroglucitol (1,5AG), un polyol dont l'accumulation dans le tissu hépatique lors de la DHA et la corrélation avec les résultats cliniques chez les patients en insuffisance hépatique ont été démontrées, joue un rôle causal dans l'aggravation de la maladie.

Les chercheurs ont établi un modèle de DHA chez des souris mâles C57BL/6J par injection intrapéritonéale de LPS (10 µg/kg) et de D-galactosamine (400 mg/kg). Les souris ont reçu du 1,5AG par gavage (5 µL/g d'une solution à 10 mg/mL) quotidiennement pendant sept jours avant l'induction de la DHA. Le prétraitement par le 1,5AG a significativement élevé les taux sériques d'ALT et d'AST, aggravé les lésions histologiques — notamment la dégénérescence vacuolaire, la nécrose et les hémorragies —, et augmenté la mortalité à 24 heures par rapport au groupe DHA seul. Il est à noter que le 1,5AG seul n'a pas modifié la fonction hépatique chez les souris saines, ce qui suggère que ses effets délétères sont dépendants du contexte.

Afin d'élucider les mécanismes en jeu, l'équipe a réalisé un séquençage mRNA sur du tissu hépatique. Parmi les 153 gènes différentiellement exprimés entre les groupes DHA et DHA traitée au 1,5AG, l'analyse des voies KEGG a mis en évidence la voie de signalisation PPAR comme principale voie affectée, aux côtés du métabolisme du rétinol et du métabolisme de l'acide arachidonique. Le Western blot a confirmé que l'expression protéique de PPARα était réduite chez les souris atteintes de DHA et davantage supprimée par le 1,5AG. La signalisation AMPK en amont (aussi bien AMPKα que phospho-AMPKα) était également atténuée. Le facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21), cible en aval de PPARα et reconnu pour ses propriétés hépatoprotectrices et anti-apoptotiques, était également davantage réduit par le 1,5AG. Les marqueurs d'apoptose — caspase-3 clivée et rapport Bax/Bcl-2 — étaient élevés dans la DHA et encore augmentés sous l'effet du 1,5AG, comme l'a confirmé la coloration TUNEL.

Pour évaluer si la réduction du 1,5AG pourrait avoir un effet thérapeutique, des souris ont été prétraitées par l'empagliflozine (EMPA, 10 mg/kg/jour pendant 14 jours), un inhibiteur de SGLT2 connu pour réduire les taux de 1,5AG. L'EMPA a significativement réduit les taux de 1,5AG sérique et hépatique, abaissé les taux d'ALT et d'AST, amélioré l'histopathologie, restauré l'expression de PPARα, p-AMPKα, AMPKα et FGF21, et réduit les marqueurs d'apoptose. Enfin, l'activation directe de PPARα par le WY14643 (6 mg/kg IV, 2 heures avant l'induction du modèle) a permis de protéger les souris atteintes de DHA traitées au 1,5AG, en réduisant les taux d'enzymes hépatiques, en améliorant l'histologie et en atténuant l'apoptose des hépatocytes — confirmant ainsi que la suppression de PPARα constitue le nœud mécanistique central par lequel le 1,5AG exerce ses effets délétères.

Ces résultats établissent que le 1,5AG n'est pas simplement un biomarqueur, mais un médiateur pathogène actif dans la DHA, agissant par suppression de l'axe AMPK-PPARα-FGF21 pour favoriser l'apoptose des hépatocytes. La réduction pharmacologique du 1,5AG ou la restauration de l'activité de PPARα représente une nouvelle piste thérapeutique qu'il convient d'explorer en contexte clinique.