12 marqueurs de résistance à l'insuline prédisent le risque de maladie cardiovasculaire dans le syndrome CKM précoce

Le syndrome cardiovasculaire-rénal-métabolique (CKM) est un cadre nosologique récemment formalisé qui reconnaît que le dysfonctionnement métabolique, la maladie rénale chronique et les maladies cardiovasculaires forment un continuum physiopathologique interconnecté. Près de 90 % des adultes se situant quelque part sur ce spectre de risque, identifier les personnes les plus susceptibles de progresser vers une maladie cardiovasculaire avérée durant les stades précoces et asymptomatiques (0–3) constitue une priorité clinique urgente. La résistance à l'insuline (RI) est au cœur mécanistique de cette progression, mais il restait difficile de déterminer quel marqueur de substitution de la RI est le plus informatif — et si le vieillissement biologique accéléré joue un rôle médiateur dans la voie RI–MCV.

Cette étude de cohorte prospective s'est appuyée sur cinq vagues (2011–2020) de la China Health and Retirement Longitudinal Study (CHARLS), un échantillon nationalement représentatif d'adultes chinois âgés de 45 ans et plus. Après application de critères d'exclusion rigoureux, 6 318 participants aux stades CKM 0–3 et sans MCV à l'inclusion ont été analysés. Douze marqueurs de substitution de la RI ont été évalués : TyG, TyG-BMI, TyG-WC, TyG-WHtR, TyG-BRI, TyG-ABSI, TyG-WWI, TyG-CVAI, METS-IR, CTI (indice CRP-TyG), eGDR (taux estimé d'élimination du glucose) et TG/HDL-C. Le vieillissement biologique a été quantifié à l'aide de la méthode de Klemera-Doubal (KDM-BA) et de Light BioAge, deux horloges de vieillissement multi-biomarqueurs validées.

Au cours de la période de suivi, 1 231 participants (19,5 %) ont développé une MCV de novo. Les 12 indices de RI ont tous montré des associations statistiquement significatives avec l'incidence des MCV après ajustement multivariable. Les indices composites dérivés du TyG intégrant des mesures de composition corporelle — notamment le CTI, le TyG-BMI et le TyG-WC — se sont révélés être les prédicteurs les plus puissants. Le METS-IR, le CTI et l'eGDR ont présenté des relations non linéaires avec le risque de MCV dans les analyses par splines cubiques restreintes, suggérant des effets de seuil. L'eGDR, qui estime la sensibilité à l'insuline plutôt que la résistance, a montré l'association inverse attendue. Les analyses de sous-groupes ont révélé une modification significative de l'effet selon le sexe, le stade CKM et le statut d'accélération du vieillissement biologique, avec des associations plus marquées aux stades CKM avancés (2–3) par rapport aux stades précoces (0–1).

Les analyses de médiation utilisant les deux horloges de vieillissement ont montré de façon cohérente que l'accélération du vieillissement biologique expliquait partiellement la relation RI–MCV. La proportion médiée était la plus élevée pour le TyG-ABSI (14,9–16,4 %) et plus faible, mais statistiquement significative, pour les autres indices (1,3–4,2 %). Ce résultat implique que, si la RI favorise les MCV par des mécanismes vasculaires et métaboliques directs, une part non négligeable de son effet opère via le vieillissement systémique accéléré — englobant la dysfonction endothéliale, l'inflammation chronique et l'altération mitochondriale.

Les principaux atouts de l'étude comprennent son large échantillon nationalement représentatif, la durée importante du suivi, la comparaison systématique en tête-à-tête de 12 marqueurs de substitution de la RI, ainsi que l'application novatrice de deux horloges de vieillissement pour quantifier la médiation. Les principales limites incluent le recours à des données de MCV autodéclarées, le schéma observationnel qui ne permet pas d'inférer la causalité, l'exclusion d'une large proportion de la cohorte initiale en raison de données biochimiques à jeun manquantes, et l'impossibilité d'exclure totalement un facteur de confusion résiduel lié à des facteurs de mode de vie non mesurés.