12 Marqueurs du Vieillissement Cardiovasculaire Cartographiés Avec des Cibles pour leur Inversion

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès dans le monde, et le vieillissement en est le facteur de risque non modifiable le plus important. Entre 1990 et 2019, la population mondiale de patients atteints de MCV a presque doublé, passant de 271 millions à 523 millions, tandis que les décès associés sont passés de 12,1 millions à 18,6 millions. Pourtant, même si de nouvelles thérapies ont réduit la mortalité cardiovasculaire, le risque résiduel chez les adultes âgés reste inacceptablement élevé. Cette revue de référence du Zhongshan Hospital, Université Fudan — publiée dans Signal Transduction and Targeted Therapy — tente de consolider la compréhension du domaine quant aux raisons et aux mécanismes du vieillissement du cœur et des vaisseaux, et à ce qui peut être réalistement entrepris à ce sujet.

Les auteurs commencent par recenser cinq grandes catégories étiologiques qui accélèrent le vieillissement cardiovasculaire au-delà du temps chronologique. Les facteurs liés au mode de vie comprennent le tabagisme, la sédentarité, une alimentation déséquilibrée, l'obésité et le stress psychologique — chacun étant associé à un vieillissement accéléré des biomarqueurs, à une sénescence accrue des cellules progénitrices endothéliales et à une rigidité artérielle élevée. Les troubles métaboliques (hypertension, diabète, dyslipidémie, syndrome métabolique et maladie rénale chronique) amplifient ces effets. Une analyse par apprentissage automatique portant sur 39 559 participants de la UK Biobank a démontré que les facteurs de risque cardiométaboliques, pris collectivement, font avancer de manière mesurable l'âge cardiovasculaire d'une personne au-delà de son âge chronologique. Les expositions environnementales, les facteurs génétiques et épigénétiques, ainsi que les variables sociodémographiques complètent le cadre étiologique, soulignant que le vieillissement cardiovasculaire est autant le produit de l'expérience vécue que de la biologie.

La contribution intellectuelle centrale de cette revue est un nouveau cadre à 12 marqueurs, stratifié en trois niveaux. Au niveau moléculaire : instabilité génomique et altérations épigénétiques, perte de la protéostase, dysfonction mitochondriale, stress oxydatif et inflammation. Au niveau cellulaire : dysfonction cellulaire, sénescence cellulaire (caractérisée par le phénotype sécrétoire associé à la sénescence, SASP) et épuisement des cellules souches. Au niveau systémique : reprogrammation métabolique, dérégulation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), altérations de la signalisation β-adrénergique, modifications de la signalisation de croissance et perturbations de la mécanosignalisation. Cette structure à plusieurs niveaux clarifie non seulement le rôle individuel de chaque marqueur, mais aussi leurs interactions — la sénescence cellulaire, par exemple, amplifie l'inflammation systémique via le SASP, tandis que la dysfonction mitochondriale alimente en retour le stress oxydatif et les dommages génomiques.

Les modifications structurelles et fonctionnelles répertoriées comprennent une rigidification artérielle progressive, une fibrose myocardique, une diminution de la fréquence cardiaque maximale (qui décline linéairement avec l'âge), une dysfonction endothéliale et une capacité de réparation vasculaire altérée. L'hyperglycémie aggrave le vieillissement endothélial via la voie de la kinase 1 régulatrice du signal d'apoptose (ASK1) et la surexpression de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1), identifiant ASK1 comme cible thérapeutique spécifique. L'hyperhomocystéinémie élève les marqueurs de sénescence des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), notamment la SA-β-galactosidase, p53/p21 et p16, tout en inactivant la télomérase dans les cellules endothéliales et les cellules progénitrices — aggravant la sénescence vasculaire par de multiples mécanismes parallèles.

Sur le plan thérapeutique, la revue associe six classes de stratégies de rajeunissement aux différents marqueurs : cibler les cellules sénescentes (sénolytiques et sénomorphiques), moduler les voies de détection de l'énergie (AMPK, mTOR, sirtuines), agir sur les voies inflammatoires centrales (cibler le SASP et les composants de l'inflammasome), moduler la dynamique neurocardiologique (interventions sur l'axe SRAA et adrénergique), adopter un mode de vie sain, et évaluer et prévenir la vitesse du vieillissement à l'aide de biomarqueurs validés, notamment les horloges épigénétiques. Les auteurs répertorient les médicaments approuvés par la FDA et les essais cliniques en cours pertinents pour chaque approche, fournissant ainsi une carte de référence pour la transposition clinique. Ils soulignent toutefois que les agents sénolytiques — bien que prometteurs — peuvent altérer la réparation tissulaire, et que l'élimination sélective des cellules sénescentes comporte des risques qui doivent être soigneusement évalués chez les patients âgés ou fragiles.