Los fármacos GLP-1 no logran mejorar los resultados en la enfermedad de Alzheimer, según un análisis de siete ensayos

La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia, y se estima que más de 100 millones de personas se encuentran en el continuo del Alzheimer. Los anticuerpos antiamiloide ralentizan la progresión en aproximadamente un 30 %, pero tienen límites de eficacia y seguridad, y son difíciles de implementar en entornos con recursos limitados. La resistencia a la insulina cerebral se vincula cada vez más con la biología del Alzheimer. Los agonistas del receptor de GLP-1 mostraron efectos neuroprotectores en modelos preclínicos y se asociaron con un menor riesgo de demencia en la diabetes tipo 2, por lo que se propusieron como candidatos modificadores de la enfermedad.

Esta revisión sistemática y metanálisis se registró de forma prospectiva en PROSPERO y siguió la guía PRISMA 2020. Los autores buscaron en PubMed, Embase, CENTRAL y ClinicalTrials.gov hasta el 22 de abril de 2026. De 771 registros y 21 informes a texto completo, siete ensayos controlados aleatorizados cumplieron los criterios. Incluyeron a 4.132 participantes (2.065 con fármacos GLP-1 y 2.067 en el grupo control), con una edad media de 72,1 años. La puntuación media basal en la Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) osciló entre 2,71 y 3,8. Se utilizaron modelos de efectos aleatorios, Cochrane RoB 2 y GRADE.

En los criterios de valoración principales de eficacia, los fármacos GLP-1 no mostraron ningún beneficio. La cognición medida con la Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) mostró una diferencia de medias estandarizada de -0,05 (IC del 95 %: -0,12 a 0,02; p=0,1928). La progresión de la enfermedad medida con la CDR-SB mostró una diferencia de medias de 0,09 (IC del 95 %: -0,10 a 0,28; p=0,362). Ambos intervalos de confianza incluyen el cero, y la estimación puntual de la CDR-SB se inclinó ligeramente hacia peores resultados. También se examinaron medidas secundarias, como la función diaria, el MMSE y los síntomas neuropsiquiátricos.

La seguridad y la tolerabilidad favorecieron al grupo control. Los fármacos GLP-1 se asociaron con más eventos adversos en general (RR 1,07; IC del 95 %: 1,04-1,10; p<0,0001) y con una pérdida de peso mucho mayor (RR 5,01; IC del 95 %: 3,99-6,27; p<0,0001). Los puntos destacados también señalan una mayor interrupción del tratamiento. La pérdida de peso es una preocupación particular en adultos mayores con demencia, que ya son propensos a la fragilidad y a la pérdida de peso involuntaria. Los resultados de biomarcadores y neuroimagen fueron inconsistentes y no se tradujeron en un beneficio clínico.

Los autores concluyen que la evidencia actual no respalda el uso rutinario de agonistas del receptor de GLP-1 en el Alzheimer fuera de los ensayos clínicos. Sugieren que el trabajo futuro se centre en poblaciones confirmadas por biomarcadores y enriquecidas metabólicamente, en criterios de valoración mecanísticos preespecificados y en fármacos con mayor penetración cerebral. Los análisis de sensibilidad excluyeron los grandes ensayos EVOKE y EVOKE+ de semaglutida, y los subgrupos compararon los fármacos de primera generación (liraglutida, exenatida) con semaglutida, la duración del tratamiento y la vía de administración.

Se aplican varias salvedades. Solo había siete ensayos disponibles, y los hallazgos de los subgrupos se consideraron generadores de hipótesis, con un análisis de la vía de administración realizado post hoc. No todos los ensayos exigieron confirmación del diagnóstico mediante biomarcadores, por lo que es posible que algunos participantes no tuvieran patología de Alzheimer. Algunos de los ensayos incluidos aportaron resultados de registros en lugar de publicaciones completas. Estos resultados se aplican a personas que ya se encuentran en el continuo del Alzheimer y no abordan si los fármacos GLP-1 previenen la demencia en personas en riesgo, como las que tienen diabetes u obesidad.