El fármaco GLP-1 liraglutide muestra beneficio cognitivo pero no alcanza el objetivo de metabolismo cerebral en ensayo sobre el Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer sigue siendo una de las condiciones más desafiantes desde el punto de vista terapéutico en la medicina, y la búsqueda de agentes modificadores de la enfermedad se ha expandido más allá de los enfoques dirigidos al amiloide para incluir vías metabólicas y neuroprotectoras. La liraglutida, un agonista del receptor GLP-1 ampliamente utilizado para la diabetes tipo 2 y el control del peso, demostró efectos neuroprotectores convincentes en modelos preclínicos —reduciendo las placas amiloides, la patología tau, la neuroinflamación y mejorando la función sináptica—. El ensayo ELAD (Evaluating Liraglutide in Alzheimer's Disease) fue diseñado para comprobar si estos beneficios observados en modelos animales se traducen en humanos con síndrome de Alzheimer leve a moderado diagnosticado clínicamente.

El ensayo ELAD fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de fase 2b, realizado en múltiples centros del Reino Unido. Un total de 204 participantes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada y sin diabetes fueron inscritos y aleatorizados para recibir inyecciones subcutáneas diarias de liraglutida (con titulación hasta 1,8 mg/día) o placebo equivalente durante 52 semanas. Todos los participantes se sometieron a tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) para medir la tasa metabólica de glucosa cerebral —un sustituto bien establecido de la actividad neuronal y la progresión del Alzheimer—, así como a resonancia magnética estructural y una batería neuropsicométrica exhaustiva al inicio y al final del estudio.

El resultado primario —el cambio en la tasa metabólica de glucosa cerebral medida por FDG-PET— no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de liraglutida y placebo (diferencia = −0,17; IC del 95%: −0,39 a 0,06; P = 0,14). Este resultado nulo en el criterio de valoración principal significa que el ensayo no confirmó la capacidad de la liraglutida para preservar el metabolismo cerebral de glucosa en pacientes con Alzheimer, el mecanismo mediante el cual se hipotetizaba que el fármaco ejercería neuroprotección. Este es un hallazgo significativo dado que el hipometabolismo en FDG-PET es uno de los biomarcadores más tempranos y fiables de la progresión del Alzheimer.

A pesar del fracaso del criterio de valoración principal, destacó un resultado cognitivo secundario preespecificado. La puntuación en el dominio ejecutivo de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-Exec) fue significativamente mejor en el grupo de liraglutida en comparación con el placebo (diferencia = 0,15; IC del 95%: 0,03–0,28; P no ajustada = 0,01). Esto sugiere que la liraglutida puede tener un beneficio selectivo sobre la función ejecutiva —el dominio cognitivo que gobierna la planificación, la memoria de trabajo y la flexibilidad mental— incluso en ausencia de una señal metabólica cerebral detectable. Otros resultados secundarios, incluyendo el Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL; diferencia = −0,58; IC del 95%: −3,13 a 1,97; P = 0,65) y el Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SoB; diferencia = −0,06; IC del 95%: −0,57 a 0,44; P = 0,81), no mostraron diferencias significativas entre los grupos.

La liraglutida fue generalmente segura y bien tolerada en esta población de pacientes con Alzheimer sin diabetes. El perfil de eventos adversos fue coherente con su farmacología conocida, principalmente efectos secundarios gastrointestinales como náuseas, que son característicos de los agonistas del receptor GLP-1. No surgieron señales de seguridad inesperadas durante el período de tratamiento de 52 semanas. El ensayo aporta datos importantes sobre la seguridad en humanos de los agonistas GLP-1 en adultos mayores con deterioro cognitivo y sin diabetes —una población infrarrepresentada en los datos existentes de ensayos clínicos con fármacos GLP-1—.

Los hallazgos del ELAD llegan en un momento crucial, ya que agonistas GLP-1 y agonistas duales GIP/GLP-1 más nuevos y potentes (como la semaglutida y la tirzepatida) están siendo evaluados actualmente en ensayos más amplios sobre Alzheimer y neurodegeneración. La señal en la función ejecutiva del ELAD, aunque secundaria y no ajustada, se alinea con datos epidemiológicos que muestran que los usuarios de agonistas del receptor GLP-1 tienen tasas más bajas de demencia y deterioro cognitivo. Si los fármacos GLP-1 de próxima generación más potentes, una intervención más temprana o diferentes criterios de valoración basados en biomarcadores revelarán efectos modificadores de la enfermedad más claros sigue siendo una pregunta abierta y urgente en el desarrollo de fármacos para el Alzheimer.