Los fármacos GLP-1 fracasan en los ensayos sobre el Alzheimer pese a su sólida promesa biológica

La enfermedad de Alzheimer causa entre el 60 % y el 80 % de los casos de demencia. Los anticuerpos que reducen el amiloide, ya disponibles, suponen un avance conceptual, pero las respuestas varían y las anomalías de imagen relacionadas con el amiloide requieren monitorización con resonancia magnética, en particular en los portadores de APOE ε4. Esta revisión de Stringhi, Padovani y Marcello se pregunta si los agonistas del receptor de GLP-1, ya aprobados para la diabetes tipo 2 y la obesidad, podrían formar parte de una estrategia multimodal, y por qué los resultados clínicos han sido decepcionantes.

La justificación biológica es sólida. El GLP-1 es producido por neuronas del tronco encefálico, y sus receptores se encuentran en neuronas y glía del hipocampo, la corteza, el hipotálamo y los ganglios basales. Varios agonistas atraviesan la barrera hematoencefálica en distinto grado. La activación del receptor eleva el AMPc y activa las vías PKA, Epac, PI3K-Akt, MAPK/ERK y CREB-BDNF. También inhibe GSK-3β, un impulsor de la fosforilación de tau, y se cruza con AMPK y mTOR. En modelos murinos de Alzheimer, la liraglutida y la exenatida redujeron el amiloide, preservaron las sinapsis y atenuaron la neuroinflamación.

Los primeros ensayos en humanos resultaron decepcionantes. Un ensayo de 18 meses con exenatida fue seguro, pero no mostró beneficio cognitivo, de imagen ni en el LCR, salvo una menor concentración de Aβ42 en vesículas extracelulares de origen neuronal. La exenatida semanal de acción prolongada (2 mg, 32 semanas) en deterioro cognitivo leve con disglucemia prediabética no mejoró la cognición, y se observó empeoramiento en las mujeres. Un estudio de 26 semanas con liraglutida en 38 pacientes evitó el descenso del metabolismo cerebral de la glucosa, pero no tuvo potencia suficiente para evaluar la cognición. El ensayo ELAD de fase 2b, de 52 semanas (1,8 mg al día), no encontró diferencias significativas en su criterio de valoración principal, el metabolismo de la glucosa. Aparecieron señales exploratorias en la función ejecutiva y en la preservación en la resonancia magnética, pero no en el CDR-SB.

La semaglutida es el fármaco con más datos. Un ensayo emulado con más de 1 millón de personas con diabetes tipo 2 la asoció con un riesgo aproximadamente 40–70 % menor de un primer diagnóstico de Alzheimer. Sin embargo, EVOKE y EVOKE+, que asignaron aleatoriamente a 3808 participantes con biomarcadores positivos y deterioro cognitivo leve o demencia leve a semaglutida oral (hasta 14 mg) durante un máximo de 156 semanas, no alcanzaron el criterio de valoración principal (CDR-SB en la semana 104) ni los secundarios. Un subestudio de LCR mostró reducciones de solo alrededor del 10 % en p-tau217, YKL-40, tau total y neurogranina, frente a cerca del 25 % con los anticuerpos antiamiloide. La proteína C reactiva de alta sensibilidad también descendió.

Los autores señalan varias cuestiones sin resolver. No está claro si el beneficio requiere la activación de receptores centrales o procede de efectos metabólicos y antiinflamatorios periféricos. La integridad de la barrera hematoencefálica varía según la genética y el metabolismo, y podría ser más relevante en portadores de APOE ε4 con resistencia a la insulina. Preocupa el desenmascaramiento funcional: los efectos gastrointestinales y la pérdida de peso pueden revelar quién recibe el fármaco activo y sesgar las puntuaciones cognitivas subjetivas. La pérdida de peso también puede perjudicar a los adultos mayores frágiles sin obesidad. Los registros observacionales son vulnerables a los factores de confusión.

El contraste entre la protección observada en los registros y el fracaso de los ensayos sugiere una diferencia entre neuroprotección y tratamiento. La exposición crónica podría reducir el riesgo metabólico años antes de que la pérdida neuronal se vuelva irreversible, mientras que tratar la enfermedad ya establecida podría llegar demasiado tarde. Los autores concluyen que los agonistas de GLP-1 no respaldan actualmente su uso terapéutico en el Alzheimer sintomático y que quizá convenga estudiarlos como agentes preventivos y modificadores del riesgo en personas metabólicamente vulnerables. La hipótesis de APOE ε4 sigue sin ponerse a prueba. Se trata de una revisión narrativa, no de un análisis sistemático, y los ensayos que recoge son heterogéneos y, a menudo, pequeños.