Longevity & AgingZwei Zielstrukturen für Leukämie-Medikamente, PRMT5 und LSD1, wirken zusammen, damit AML-Zellen ausdifferenzieren und absterben
Akute myeloische Leukämie (AML): Die Zellen reifen nicht aus und vermehren sich unaufhörlich. Forschende führten ein chemisches Screening nach Wirkstoffen durch, die mit einer PRMT5-Hemmung zusammenwirken. Diese ist gegen AML wirksam, wird aber toxisch, wenn man sie zu stark steigert. Dabei zeigte sich, dass LSD1-Inhibitoren in mehreren AML-Zelllinien und in Mäusen stark synergistisch mit PRMT5-Inhibitoren wirken. Zusammen lösten die Wirkstoffe eine myeloische Differenzierung aus, verlangsamten die Zellteilung und induzierten eine Apoptose, die von p53 abhing. Die PRMT5-Hemmung veränderte das Spleißen von MDM4, wodurch die p53-Aktivität stieg, während die LSD1-Hemmung vor allem die Genexpression veränderte. Anschließend entwickelte das Team sechs neuartige Hybridmoleküle („First-in-Class“), die beide Enzyme blockieren. Die Leitsubstanz MC4455 reproduzierte in Zellen die Effekte der Kombination auf Genexpression, Spleißen und Differenzierung. Diese Ergebnisse sind präklinisch, deuten aber auf einen neuen Ansatz zur Behandlung der AML hin.
