Longevity & AgingVorangegangene Chemotherapie hinterlässt dauerhafte genetische und genexpressionsbezogene Spuren in Organoiden aus metastasiertem Darmkrebs
Therapieresistenter metastasierter Darmkrebs ist schwer zu untersuchen, weil eine vorangegangene Chemotherapie Tumoren auf Weisen verändert, die bislang kaum verstanden sind. Forschende verglichen 35 aus Patientinnen und Patienten gewonnene Organoide von nicht vorbehandelten (17) und stark vorbehandelten (18) Betroffenen mithilfe von Wirkstoff-Screening, RNA-Sequenzierung und Whole-Genome-Sequenzierung. Die Organoide aus vorbehandelten Tumoren wiesen mehr Mutationen und strukturelle Varianten auf sowie chemotherapiebedingte Mutationssignaturen, die mit der Anzahl der Behandlungszyklen korrelierten. Die Oxaliplatin-Resistenz blieb in den Organoiden erhalten und stand im Zusammenhang mit ZNF300, TGM2 und dem Hedgehog-Signalweg. Die Resistenz gegen Irinotecan (SN-38) war mit tiefen Deletionen an häufigen fragilen Stellen des Genoms (Common Fragile Sites) und bestimmten Signaturen verknüpft, während die 5-FU-Resistenz nur teilweise abgebildet wurde. Die Ergebnisse legen nahe, dass Organoide einige, aber nicht alle therapieinduzierten Resistenzmechanismen bewahren.
