Longevity & AgingDie Kombination eines schwachen Glykan-gerichteten CAR mit CD19 stellt dessen krebsabtötende Wirkung wieder her
CD19-CAR-T-Zellen wirken gut gegen B-Zell-Krebserkrankungen, zerstören aber auch gesunde B-Zellen und können schwerwiegende Toxizitäten verursachen. Forschende konstruierten einen CAR aus einem IgM-Antikörper (HH2), der CD75s erkennt – eine Zuckerstruktur, die mit α2,6-verknüpfter Sialinsäure abgeschlossen ist und auf Lymphomzellen reichlich vorkommt. HH2-CAR-T-Zellen töteten Lymphomzelllinien in der Kulturschale ab, setzten jedoch nur wenige Zytokine frei, versagten gegen Zellen mit niedriger CD75s-Dichte und konnten das Lymphom in Mäusen nicht kontrollieren. Die Kombination von HH2 (Signal 1, CD3ζ) mit einem separaten CD19-CAR, der 4-1BB trägt (Signal 2), stellte Degranulation, Avidität, Zytokinfreisetzung und Zellabtötung wieder her und verlängerte das Überleben in einem Mausmodell des Mantelzelllymphoms. In Zelllinientests war die Kombination zudem stärker auf das Zielgewebe beschränkt als CD19 allein. Die Arbeit ist präklinisch, legt aber nahe, dass schwache Glykan-zielende CARs durch ein kombinatorisches Design gerettet werden können.
