Longevity & AgingNeuer NLRP3-Inhibitor blockiert Entzündungen auf einem anderen Weg als MCC950
Chronische Entzündungen sind an vielen altersbedingten Erkrankungen beteiligt, und das NLRP3-Inflammasom ist ein zentraler Auslöser. Die meisten NLRP3-Wirkstoffe in der Entwicklung ahmen MCC950 nach, das bekannte Grenzen hat – darunter eine schwache Wirkung gegen einige krankheitsverursachende NLRP3-Mutationen. Forschende charakterisierten BAL-0028, eine Indazol-Verbindung, die in einem Screening mit DNA-kodierten Substanzbibliotheken (DNA-encoded library) gefunden wurde, sowie das Derivat BAL-0598. Beide hemmen NLRP3 in menschlichen Zellen und Primatenzellen mit nanomolarer Wirksamkeit, ohne bei Konzentrationen unter 10 μM die Inflammasomen AIM2, NLRC4 oder NLRP1 zu beeinflussen. Sie blockieren nicht die ATPase-Aktivität von NLRP3 und binden die NACHT-Domäne an einer Stelle, die getrennt von der Bindungstasche von MCC950 liegt. Auf NLRP3 von Maus, Ratte, Hund oder Kaninchen wirken sie kaum, doch BAL-0598 war in Mäusen mit humanisiertem NLRP3 wirksam. Beide übertrafen MCC950 bei ausgewählten hyperaktiven Mutationen.
