Longevity & Aging

Neue Fisetin-Derivate als Senolytika übertreffen das Original und verlängern die gesunde Lebensspanne bei Mäusen

Forscher der University of Minnesota entwickelten zwei von Fisetin abgeleitete Flavonoid-Verbindungen – SR29384 und SR31133 – mithilfe phänotypischer Wirkstoffforschung und Struktur-Aktivitäts-Beziehungs-Optimierung. In seneszenten Zellkulturen töteten beide Verbindungen seneszente Zellen effizienter und selektiver als Fisetin. In gealterten und progeroid-Mausmodellen reduzierten sie Gewebeseneszenzmarker und verbesserten die körperliche Funktion sowie Parameter der gesunden Lebensspanne. Mechanistische Analysen mittels Transkriptomik, maschinellem Lernen und molekularem Docking wiesen auf PARP1, CDK2 und möglicherweise BCL-xL als zentrale Zielstrukturen hin, die die selektive Apoptose in seneszenten Zellen antreiben. Die Verbindungen stellen einen Fortschritt gegenüber der schlechten Bioverfügbarkeit und schwachen Wirksamkeit von Fisetin dar und bieten vielversprechendes translationelles Potenzial für die Behandlung altersbedingter Erkrankungen.