Longevity & AgingDuale Hemmung von WEE1 und JAK zeigt Potenzial gegen aggressive T-Zell-Leukämien und -Lymphome
Reife T-Zell-Leukämien und -Lymphome sind aggressive Krebserkrankungen mit schlechter Prognose, für die es nur wenige zielgerichtete Behandlungsoptionen gibt. Forschende stellten genetische Daten von 1.825 Patientinnen und Patienten zusammen und werteten sie mit einem bioinformatischen Tool für molekulare Tumorboards aus, um passende Wirkstoffe vorzuschlagen. Anschließend testeten sie 70 Kandidatenwirkstoffe an 22 T-Zell-Lymphom-Zelllinien. Inhibitoren von WEE1 und CHK1, zentralen Regulatoren des Zellzyklus und der DNA-Schadensantwort, wirkten breit zytotoxisch. Der WEE1-Inhibitor Adavosertib verursachte Replikationsstress, vorzeitigen Eintritt in die Mitose, DNA-Schäden und Apoptose, unabhängig vom *TP53*-Status. Die Kombination mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib wirkte in Zelllinien mit aktivem JAK/STAT-Signalweg am stärksten synergistisch und zeigte auch in Proben von Patientinnen und Patienten mit T-PLL Aktivität. Diese präklinischen Ergebnisse liefern eine Begründung für die klinische Prüfung dieser Kombination bei genetisch definierten Subtypen.
