Longevity & AgingBlutstammzell-Mutationen beschleunigen die Verkalkung der Aortenklappe durch entzündliche Makrophagen
Klonale Hämatopoese (CH) – altersbedingte somatische Mutationen in Blutstammzellen – ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für Aortenklappenstenose (AVS) verbunden. Eine Analyse von über 886.000 Teilnehmern aus drei Biobanken ergab, dass CHIP-Träger ein um 38 % höheres AVS-Risiko aufwiesen, wobei TET2- und ASXL1-Mutationen das größte Risiko bedingten. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung von Immunzellen aus AVS-Patienten zeigte, dass TET2-mutante Monozyten ausgeprägte proinflammatorische und prokalzifizierende Gensignaturen aufweisen und dabei insbesondere Oncostatin M (OSM) überexprimieren. Sekretionsprodukte von TET2-silencierten Makrophagen förderten in vitro die Kalziumablagerung in mesenchymalen Zellen – ein Effekt, der durch OSM-Knockdown vollständig aufgehoben wurde. Mausmodelle, die Knochenmarktransplantate mit TET2-defizienten Zellen erhielten, zeigten eine stärkere Verkalkung der Aortenklappe, was die klonale Hämatopoese mechanistisch mit der AVS-Pathogenese verknüpft.
