Ihr Darmmikrobiom bestimmt, ob Impfstoffe tatsächlich wirken

Impfstoffe gehören zu den wirkungsvollsten Instrumenten der öffentlichen Gesundheitsversorgung, die je entwickelt wurden, doch ihre Wirksamkeit variiert zwischen Einzelpersonen erheblich. Neutralisierende Antikörpertiter – der standardmäßige Surrogatparameter für die Impfstoffwirksamkeit – weisen eine hohe interindividuelle Variabilität auf, die allein durch Alter, Geschlecht oder bestehende Komorbiditäten nur unzureichend erklärt werden kann. Diese multizentrische Studie, an der Gruppen des Gustave Roussy, des MD Anderson, der Universität Trento, der LMU München, des Radboud und des Weill Cornell beteiligt waren, hatte zum Ziel, zu bestimmen, ob die Zusammensetzung des Darmmikrobioms zum Ausgangszeitpunkt Ausreißer in der Impfimmunreaktion über grundlegend verschiedene Impfstoffplattformen hinweg vorhersagen kann.

Die Forscher rekrutierten Teilnehmer aus fünf unabhängigen Kohorten: COV3APHP (französisches Gesundheitspersonal, das den BNT162b2 mRNA COVID-19-Impfstoff erhielt), EnDVR (US-Patienten, die am MD Anderson Cancer Center eine COVID-19-Auffrischungsimpfung erhielten), MIND-DC (Melanompatienten, die einen autologen dendritischen Zellimpfstoff erhielten), UCPVax (Lungenkrebspatienten, die einen Telomerase-Peptid-Impfstoff erhielten) sowie eine Kohorte mit dem attenuierten Lebendimpfstoff gegen Gelbfieber. Die zelluläre Immunität wurde mithilfe automatisierter, gemultiplexter T-Zell-Assays gemessen, die die Th1-, Th2-, Tc1- und Tc2-Polarisierung erfassten, während die humorale Immunität durch neutralisierende Antikörpertiter und SARS-CoV-2-Spike-RBD-ELISAs quantifiziert wurde. Die Darmmikrobiom-Profilierung erfolgte mittels Shotgun-Metagenomik, analysiert mit MetaPhlAn 4 und HUMAnN 3, gefolgt von Klassifizierungsverfahren des maschinellen Lernens.

Der zentrale Befund war bemerkenswert: Etwa 20 % der Geimpften, die nicht-replizierende Formulierungen (mRNA-, Peptid-, zellbasierte oder Viruspartikel-Impfstoffe) erhielten, entwickelten keine schützenden Antikörper- und Th1/Tc1-Reaktionen und wurden als Hyporesponder eingestuft. Umgekehrt wurden 9 % der Personen, die den attenuierten Lebendimpfstoff gegen Gelbfieber erhielten, als Hyperresponder mit unverhältnismäßig stark amplifizierten Immunreaktionen identifiziert. Bedeutsam ist, dass die Zusammensetzung des Darmmikrobioms zum Ausgangszeitpunkt diese Ausreißergruppen von normalen Respondern in Modellen des maschinellen Lernens mit statistisch signifikanter Trennung unterschied. Der Shannon-Diversitätsindex war bei Hyporespondern im Vergleich zu normalen Respondern oder Hyperrespondern kohortenweit deutlich niedriger.

Auf taxonomischer Ebene waren Akkermansia muciniphila und Faecalibacterium prausnitzii – zwei Bakterien, die als etablierte Marker eines gesunden, antiinflammatorischen Darmökosystems und als bekannte Immunmodulatoren gelten – bei Hyporespondern signifikant reduziert. Im Gegensatz dazu waren proinflammatorische Taxa, darunter Vertreter der Proteobacteria, angereichert. Die funktionelle Metagenomik offenbarte Störungen in den Biosynthesewegen kurzkettiger Fettsäuren in den dysbiotischen Profilen, die mit einer schlechten Impfreaktion assoziiert waren, und lieferte damit einen plausiblen mechanistischen Zusammenhang über Butyrat-vermittelte Immunregulation und die Integrität der Darmbarriere. Die Autoren stellten zudem den TOPOSCORE vor, einen topologiebasierten zusammengesetzten Mikrobiom-Gesundheitsindex, und zeigten, dass dieser Dysbiose rasch identifizieren kann, ohne eine vollständige Metagenomik-Sequenzierung zu erfordern, was ihn zu einem praktischen Screening-Instrument vor der Impfung macht.

Die Implikationen sind sowohl für die öffentliche Gesundheit als auch für die Onkologie erheblich. Im Kontext von Krebsimpfstoffen – dendritische Zell- und Peptid-Impfstoffe –, bei denen das Erreichen einer ausreichenden T-Zell-Reaktion die Tumorkontrolle direkt beeinflussen kann, scheint die Darmgesundheit zum Ausgangszeitpunkt eine modifizierbare Variable zu sein. Die Autoren schlagen vor, dass eine Mikrobiom-Beurteilung vor der Impfung, gefolgt von gezielten Interventionen – Probiotika, Präbiotika, Ernährungsumstellung oder in extremen Fällen fäkale Mikrobiota-Transplantation –, Hyporesponder in den Bereich normaler Reaktionen bringen könnte. Es handelt sich um ein Preprint (Research Square), sodass die Begutachtung durch Fachkollegen noch aussteht und eine Kausalität zwischen Dysbiose und Impfversagen nicht nachgewiesen wurde. Dennoch macht die Konvergenz der Befunde über fünf mechanistisch unterschiedliche Impfstoffplattformen und diverse Bevölkerungsgruppen hinweg diesen Datensatz zu einem der überzeugendsten, die bislang zu diesem Thema beim Menschen zusammengestellt wurden.