Warum die Menopause das Alzheimer-Risiko erhöht – ein Schlüsselenzym könnte die Antwort sein

Die Alzheimer-Krankheit betrifft Frauen weit häufiger als Männer. Frauen machen fast zwei Drittel der Patienten aus, und dieser Unterschied besteht auch dann fort, wenn man ihre höhere Lebenserwartung berücksichtigt. Der abrupte Abfall von 17β-Estradiol in der Menopause gilt als Hauptverdächtiger, doch die molekularen Schritte, die den Hormonverlust mit der Amyloid-Ablagerung und der Entzündung im Gehirn verbinden, sind bislang unklar. Diese Studie der Chongqing Medical University und weiterer Einrichtungen wollte eine solche Verbindung identifizieren.

Das Team verwendete weibliche 5xFAD-Mäuse, die eine aggressive Amyloid-Pathologie entwickeln, und entfernte ihre Eierstöcke (OVX), um den Östrogenmangel nach der Menopause zu modellieren. Scheinoperierte Mäuse dienten als Kontrollen; der Operationserfolg wurde mittels vaginaler Zytologie und Serum-Estradiol überprüft. Im Alter von etwa 6 Monaten, rund 4 Monate nach der Operation, wurden die Mäuse im Open-Field-Test, im Y-Labyrinth, bei der Furchtkonditionierung und im Morris-Wasserlabyrinth getestet. Die Gehirne wurden auf Plaques mittels X34-Färbung in zehn Schnitten pro Maus, auf Aβ mittels Einzelmoleküldetektion sowie auf Mikroglia, Astrozyten und synaptische Marker untersucht.

Laut der Veröffentlichung verschlechterte OVX die Amyloid-Pathologie, die kognitive Leistung und die Neuroinflammation signifikant und verringerte die synaptischen Marker. Um zu prüfen, ob Östrogenrezeptoren dafür verantwortlich sind, gaben die Autoren anderen weiblichen 5xFAD-Mäusen Tamoxifen oder Fulvestrant, jeweils in einer Dosis von 100 mg/kg wöchentlich vom 2. bis zum 8. Lebensmonat (24 Injektionen), im Vergleich zu einem Maisöl-Vehikel. Die pharmakologische Blockade der Östrogenrezeptor-Signalwege ahmte die OVX-Effekte nach, was für eine Abhängigkeit von Östrogenrezeptor-Signalwegen spricht und gegen einen unspezifischen Effekt der Operation.

Um die molekularen Treiber zu finden, führten die Forschenden eine Einzelzellkern-RNA-Sequenzierung (single-nucleus RNA sequencing) an Hippocampusgewebe durch. Der Östrogenentzug veränderte die Transkription in vielen Zelltypen. Zwei Gene fielen als hochreguliert auf: ApoE, der bekannteste genetische Risikofaktor für die spät beginnende Alzheimer-Krankheit, und Ctss, das die lysosomale Protease Cathepsin S kodiert. Neuronales CTSS kann sezerniert werden und das Chemokin CX3CL1 spalten, was die CX3CR1-abhängige Rekrutierung und Aktivierung von Mikroglia fördert. Dies deutete auf eine Östrogen-CTSS-Mikroglia-Achse hin. Das Team untersuchte außerdem primäre Mikroglia, die mit 200 nM Estradiol behandelt wurden, einschließlich Phagozytose-Assays und Bulk-RNA-Seq.

Das entscheidende Experiment war genetisch. Die Kreuzung von 5xFAD-Mäusen mit Ctss-Knockout-Mäusen ergab 5xFAD;Ctss+/–-Tiere mit etwa halbiertem CTSS. Diese teilweise Reduktion verhinderte die OVX-induzierte Aβ-Akkumulation, die Gliaaktivierung und den synaptischen Abbau. Die Autoren schlussfolgern, dass CTSS ein entscheidender nachgeschalteter Mediator der durch Östrogenmangel verursachten Pathologie ist. Sie schlagen es als mögliches therapeutisches Ziel vor, um das Alzheimer-Risiko bei Frauen nach der Menopause zu senken.

Mehrere Einschränkungen sind zu beachten. Es handelt sich um eine Mäusestudie in einem Modell mit Amyloid-Überexpression, und die chirurgische Entfernung der Eierstöcke ist weitaus abrupter als die menschliche Menopause. Die CTSS-Reduktion war global und heterozygot statt neuronenspezifisch, und es wurden weder Daten am Menschen noch eine Behandlung mit einem CTSS-Inhibitor gezeigt. Die Ergebnisabschnitte lagen im hier bereitgestellten Text nicht vor, daher werden in dieser Zusammenfassung keine konkreten Effektgrößen und p-Werte berichtet.