Warum die Herz-Kreislauf-Medizin auf der Biologie der Frau neu aufgebaut werden muss

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache bei Frauen. Frauen leben zudem länger als Männer, entwickeln aber häufiger chronische Erkrankungen und leben länger mit dauerhaften Beeinträchtigungen. Dennoch beruhen die Paradigmen für Diagnostik, Risikovorhersage und Behandlung überwiegend auf Studien, in denen Männer überrepräsentiert sind. Diese Perspektive in Nature Medicine, verfasst von Teams aus Utrecht, Paris und UCLA, argumentiert, dass es zum Schließen dieser Lücke nötig ist, die geschlechtsspezifisch unterschiedliche Biologie zu verstehen, und nicht nur, mehr Frauen in Studien aufzunehmen.

Die Autoren beschreiben einen sich selbst verstärkenden Kreislauf der Ungleichheit. Frauen zeigen häufiger atypische Symptome wie Übelkeit, Erschöpfung und Schmerzen zwischen den Schulterblättern. Sie haben häufiger eine diffuse Atherosklerose und Plaque-Erosion, die sich mit herkömmlicher Bildgebung schlecht erkennen lassen. Das Ausgangs-Troponin ist bei Frauen niedriger, sodass einheitliche Grenzwerte eine Schädigung verbergen können. Geschlechtsspezifische Schwellenwerte ordnen etwa fünfmal so viele Frauen wie Männer neu ein, dennoch bestehen Unterschiede bei Behandlung und Ergebnissen fort. Frauen sind in Studien im Verhältnis zur Krankheitshäufigkeit unterrepräsentiert und brechen sie häufiger ab, oft im Zusammenhang mit Nebenwirkungen von Medikamenten. Dadurch fehlt Studien die statistische Power für geschlechtsstratifizierte Schlussfolgerungen.

Auch die Physiologie unterscheidet sich. Frauen haben etwa 26 % weniger Herzmasse und etwa 34 % weniger linksventrikuläre Masse sowie eine um etwa 2–7 % höhere Ejektionsfraktion. Außerdem haben sie eine um 4–10 ms kürzere QRS-Dauer, ein längeres QT-Intervall und auch nach Anpassung an die Körpergröße kleinere epikardiale Koronararterien. Ein höherer Myokarddurchfluss in Ruhe senkt die gemessene koronare Flussreserve, ohne dass der mikrovaskuläre Widerstand schlechter wäre. Die Autoren vermuten, dass eine höhere Scherspannung diffuse, fibröse, erosionsanfällige Plaques begünstigen könnte. Sie weisen darauf hin, dass diese Hypothese noch nicht belegt ist. Schwangerschaftskomplikationen und die Menopause erhöhen das Risiko im Lebensverlauf zusätzlich.

Überwiegend Frauen betreffende Erkrankungen veranschaulichen die Evidenzlücke. Die spontane Koronararteriendissektion macht 1–4 % der akuten Koronarsyndrome aus, aber bis zu 35 % der Herzinfarkte bei Frauen unter 50 Jahren, mit einer Rezidivrate von nahezu 10 %. Das Takotsubo-Syndrom betrifft in bis zu 90 % der Fälle Frauen, mit einer Krankenhaussterblichkeit von 2–5 % und einer Rezidivrate von 5–10 %. Etwa 30–50 % der Menschen mit Angina haben keine obstruktive koronare Herzkrankheit, und invasive Untersuchungen finden bei 70–90 % von ihnen vasomotorische Störungen. Die Behandlungen dieser Erkrankungen werden weitgehend von der obstruktiven Erkrankung übertragen.

Auch das Ansprechen auf Behandlungen scheint sich nach Geschlecht zu unterscheiden. Frauen profitieren möglicherweise von niedrigeren Dosen von ACE-Hemmern und ARB. In REBOOT waren Betablocker bei Frauen mit erhaltener Ejektionsfraktion nach Myokardinfarkt mit einem um 45 % höheren Risiko für Tod, erneuten Infarkt oder Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz verbunden. Subgruppenanalysen deuten darauf hin, dass Sacubitril–Valsartan Frauen mit HFpEF bei kombinierten Herzinsuffizienz-Endpunkten stärker nützen könnte als Männern, wobei dies hypothesengenerierend ist. Die kardiale Resynchronisationstherapie hilft Frauen schon bei kürzeren QRS-Dauern (130–149 ms) als Männern. Frauen erhalten nur etwa 20–25 % der linksventrikulären Unterstützungssysteme und haben mehr Blutungs- und Schlaganfallkomplikationen.

Der vorgeschlagene Fahrplan umfasst mehrere Bereiche. Die präklinische Forschung sollte beide Geschlechter einbeziehen und Modelle wie die Four Core Genotypes verwenden. Sie sollte phenolrotfreie Medien nutzen und iPSC-Linien karyotypisieren. Multi-Omics sollte eingesetzt werden, um geschlechtsspezifische Mechanismen zu finden; so unterscheidet sich beispielsweise ein großer Anteil der zirkulierenden Proteine (berichtet werden etwa 70 %) in der Menge zwischen Frauen und Männern, und der TGF-β-Signalweg ist ein Kandidat. Biomarker-Schwellenwerte sollten geschlechtssensibel sein, und Geräte sollten für die weibliche Anatomie umfunktioniert oder neu entwickelt werden, etwa der Koronarsinus-Reducer und SCAD-Scaffolds. Studien brauchen eine geschlechtsbewusste Rekrutierung und vorab festgelegte geschlechtsstratifizierte Analysen, mit Target-Trial-Emulation für bestehende Therapien. Als Perspective ist dies eine narrative Synthese und keine systematische Übersichtsarbeit, und mehrere Mechanismen bleiben Hypothesen.