Viloxazin ER zeigt in Langzeitstudie bei Kindern und Jugendlichen anhaltende Linderung der ADHS-Symptome und keine neuen Sicherheitssignale
Bei 1.100 Kindern und Jugendlichen, die bis zu 5 Jahre lang begleitet wurden, wurde das nichtstimulierende Viloxazin ER im Allgemeinen gut vertragen, und die Verbesserung der ADHS-Symptome blieb erhalten.
Zusammenfassung
Diese offene Verlängerungsstudie begleitete 1.100 Kinder (6–11 Jahre) und Jugendliche (12–18 Jahre) mit ADHS, die nach Abschluss früherer Doppelblindstudien weiterhin Viloxazin ER erhielten, ein einmal täglich einzunehmendes Nicht-Stimulans. Die mediane Expositionsdauer betrug 260 Tage, und einige Teilnehmende wurden länger als 4 Jahre behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis, Somnolenz, Kopfschmerzen, verminderter Appetit und Müdigkeit. Die meisten waren leicht oder mäßig ausgeprägt; 3,9 % berichteten über ein schwerwiegendes Ereignis, und 8,2 % brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab. Die Gesamtwerte der ADHD Rating Scale sanken gegenüber dem Ausgangswert der Doppelblindphase nach 3 Monaten um etwa 24 Punkte und nach 12 Monaten um etwa 26 Punkte; beim letzten Besuch fiel die durchschnittliche Verbesserung mit 22 Punkten geringer aus. Die Autoren berichten über keine neuen Sicherheitsbedenken. Da es keine Kontrollgruppe gab und die Studie vom Sponsor durchgeführt wurde, sind die Ergebnisse eher als unterstützend denn als abschließend zu betrachten.
Detaillierte Zusammenfassung
**Warum es wichtig ist:** ADHS gehört zu den häufigsten neurobehavioralen Erkrankungen im Kindesalter und betrifft bis zu rund 10 % der Kinder und Jugendlichen in den USA. Eine wirksame Behandlung kann die Auswirkungen auf Schule, Beziehungen und spätere Lebensergebnisse verringern. Stimulanzien sind in der Regel die Erstlinientherapie, unterliegen jedoch der Betäubungsmittelkontrolle und bergen Missbrauchsrisiken; die FDA hat ihre Kennzeichnung 2023 verschärft. Nichtstimulanzien wie Viloxazin ER (Qelbree), ein selektiver Noradrenalin-Transporter-Inhibitor mit serotonerger Aktivität, sind eine Alternative. Da ADHS chronisch ist, sind Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen wichtig.
**Was untersucht wurde:** Diese offene Phase-3-Verlängerungsstudie mit flexibler Dosierung (NCT02736656) lief von 2016 bis 2021 an 68 Standorten in den USA. Eingeschlossen wurden Kinder und Jugendliche, die entweder eine Phase-2-Studie oder eine von vier doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien zu Viloxazin ER abgeschlossen hatten. Unabhängig von ihrer früheren Zuteilung begannen die Teilnehmenden mit Viloxazin ER in einer Dosis von 100 mg/Tag (Kinder) bzw. 200 mg/Tag (Jugendliche). Die Dosis wurde während einer 12-wöchigen Dosisoptimierungsphase wöchentlich bis auf maximal 400 mg/Tag bei Kindern bzw. 600 mg/Tag bei Jugendlichen gesteigert. Anschließend folgte eine Erhaltungsphase, die bis zur FDA-Zulassung andauerte, für bis zu 72 Monate. Primäres Ziel war die Sicherheit, erfasst anhand unerwünschter Ereignisse, Laborwerte, Vitalzeichen, EKGs, Wachstumsmaße und der Columbia Suicide Severity Rating Scale; Krampfanfälle wurden als Ereignisse von besonderem Interesse behandelt. Die Wirksamkeit (ADHD-RS-IV/5 und CGI-I) wurde im Vergleich zur Ausgangslage der Doppelblindstudie anhand beobachteter Daten ohne Imputation gemessen.
**Wichtigste Ergebnisse:** Von 1.100 Teilnehmenden (646 Kinder, 454 Jugendliche; 66,5 % männlich) blieben 58,3 % mindestens 6 Monate in Behandlung, 40,6 % mindestens 12 Monate und 25,0 % mindestens 24 Monate. Die mediane Expositionsdauer betrug 260 Tage (Spanne 1–1.896). Die medianen Modaldosen lagen bei 300 mg/Tag bei Kindern und 400 mg/Tag bei Jugendlichen. Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Teilnehmenden auftraten, waren Nasopharyngitis (9,7 %), Somnolenz (9,5 %), Kopfschmerzen (8,9 %), verminderter Appetit (6,0 %) und Müdigkeit (5,7 %). Die meisten Ereignisse waren leicht oder mittelschwer, 3,9 % berichteten über ein schweres Ereignis, und 8,2 % brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Nur 15,4 % schlossen die Studie wie geplant ab; die häufigsten Abbruchgründe waren der Rückzug durch Eltern bzw. Erziehungsberechtigte (26,3 %) und der Rückzug der Teilnehmenden selbst (13,7 %). Die ADHD-RS-Gesamtwerte verbesserten sich um 24,3 ± 12,0 Punkte nach 3 Monaten, um 26,1 ± 11,5 nach 12 Monaten und um 22,4 ± 13,6 beim letzten OLE-Besuch.
**Implikationen und Einschränkungen:** Die Autoren folgern, dass Viloxazin ER eine insgesamt gut verträgliche, wirksame Langzeitoption ist, ohne neue Sicherheitsbedenken und mit dem Potenzial für weitere Verbesserungen über das in der Doppelblindbehandlung beobachtete Maß hinaus. Mehrere Einschränkungen sind zu beachten. Die Studie war offen und unkontrolliert, sodass Placebo- und Erwartungseffekte nicht von Arzneimittelwirkungen getrennt werden können. Die Wirksamkeitsanalysen verwendeten nur beobachtete Daten, weshalb der scheinbar anhaltende Nutzen durch einen Überlebenden-Bias überschätzt sein könnte, da Teilnehmende mit gutem Ansprechen eher in der Studie blieben. Die Abbruchrate war hoch, teils weil die Studie rund um die FDA-Zulassung administrativ beendet wurde. Die Studie wurde von Supernus gesponsert, und mehrere Autoren sind Angestellte des Unternehmens. Die Ergebnisse sollten zusammen mit direkten Vergleichsstudien und kontrollierten Vergleichen mit anderen ADHS-Behandlungen bewertet werden.
Wichtigste Erkenntnisse
- 1,100 children and adolescents received viloxazine ER; median exposure was 260 days, and 25% stayed on treatment for at least 24 months.
- Common adverse events were nasopharyngitis (9.7%), somnolence (9.5%), headache (8.9%), decreased appetite (6.0%), and fatigue (5.7%).
- Most adverse events were mild or moderate; 3.9% reported a severe event and 8.2% discontinued because of adverse events.
- ADHD-RS total score improved 24.3 points at Month 3 and 26.1 points at Month 12 from double-blind baseline.
- Authors reported no new safety concerns; the uncontrolled open-label design and sponsor involvement limit certainty.
Methodik
Phase-3-Studie, multizentrisch (68 Standorte in den USA), offen, mit flexibler Dosierung, als Verlängerungsstudie zu fünf doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit Viloxazin ER, mit einer 12-wöchigen Dosisoptimierungsphase, gefolgt von einer Erhaltungsphase von bis zu 72 Monaten. Die Sicherheit (primärer Endpunkt) wurde im Vergleich zum Ausgangswert der offenen Phase erfasst, die Wirksamkeit (ADHD-RS-IV/5, CGI-I) im Vergleich zum Ausgangswert der Doppelblindphase. Die Analysen waren deskriptiv und basierten auf beobachteten Daten ohne Imputation.
Studienlimitierungen
Das Fehlen einer Kontrollgruppe und das offene Studiendesign (Open-Label) schließen Schlussfolgerungen zur kausalen Wirksamkeit aus. Zudem birgt die ausschließliche Verwendung beobachteter Daten bei hoher Abbruchquote (etwa 85 % haben die Studie nicht abgeschlossen) das Risiko eines Survivorship-Bias. Die Studie wurde von Supernus gesponsert, wobei mehrere Autoren bei dem Unternehmen angestellt sind. Die Teilnehmenden wurden hinsichtlich ihres Gesundheitszustands vorab geprüft und bei erheblichen Begleiterkrankungen ausgeschlossen, sodass sich die Ergebnisse möglicherweise nicht auf komplexere Patienten übertragen lassen.
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