Vanderbilt-Wissenschaftler entwickeln erste Verbindung, die auf verborgenes Alzheimer-Protein abzielt

Alzheimer ist eine Erkrankung, von der mehr als sieben Millionen Amerikaner betroffen sind und für die es nach wie vor keine Heilung gibt. Die meisten verfügbaren Behandlungen lindern Symptome, anstatt die eigentlichen Ursachen anzugehen – größtenteils deshalb, weil Wissenschaftler die der Erkrankung zugrunde liegende Biologie noch immer nicht vollständig verstehen. Ein bislang wenig erforschter Bereich betrifft die TAOK-Proteinfamilie – Proteine, die genetisch mit Alzheimer in Verbindung gebracht werden, sich aber ohne zuverlässige chemische Werkzeuge zur Steuerung ihrer Aktivität kaum untersuchen lassen.

Forscher am Warren Center for Neuroscience Drug Discovery der Vanderbilt University haben diese Lücke nun geschlossen. In ACS Chemical Neuroscience veröffentlichten sie ihre Arbeit zur Entwicklung von VU6083859, der ersten Verbindung, die TAOK-1 selektiv hemmt. Indem dieses spezifische Protein blockiert wird, ohne unverwandte Zielstrukturen zu beeinflussen, können Wissenschaftler nun kontrollierte Experimente durchführen, um zu ermitteln, welche Rolle TAOK-1 im Verlauf von Alzheimer spielt – etwas, das bisher außerhalb ihrer Möglichkeiten lag.

Parallel zum Inhibitor gelang eine unerwartete Entdeckung. Eine zweite Verbindung, VU6080195, hemmte TAOK-1 entgegen den Erwartungen nicht. Stattdessen aktivierte sie alle drei Proteine der TAOK-Familie. Dies ist bedeutsam, da sich die bisherige Forschung zu TAOK-Proteinen nahezu ausschließlich auf die Reduktion ihrer Aktivität konzentrierte. Eine Verbindung, die die TAOK-Aktivität steigert, bietet Forschern eine völlig neue Perspektive, um die neurologischen Auswirkungen dieser Proteinfamilie zu untersuchen.

Diese Substanzen werden als Werkzeugverbindungen eingestuft – Chemikalien, die zu Forschungszwecken und nicht zur Behandlung eingesetzt werden. Sie können unbeabsichtigte Zielstrukturen beeinflussen oder Toxizitätsprofile aufweisen, die für den menschlichen Einsatz ungeeignet sind; ihr Wert liegt jedoch in der Gewinnung mechanistischer Erkenntnisse. Dieses grundlegende Verständnis ist es, das Medikamentenentwicklern ermöglicht, in der Folge sicherere und gezieltere Therapien zu entwickeln. Das WCNDD hat bereits fünf Verbindungen in klinischen Phase-I-Studien, was auf eine leistungsfähige Entwicklungspipeline schließen lässt.

Für gesundheitsbewusste Erwachsene, die die Alzheimer-Präventionsforschung verfolgen, ist diese Arbeit relevant, weil sie auf Biologie abzielt, die den Symptomen vorgelagert ist. Die Überführung von Werkzeugverbindungen in Therapien dauert jedoch in der Regel Jahre. Diese Erkenntnisse sind ein vielversprechendes frühes Signal – keine unmittelbar bevorstehende Behandlungsoption.