Uridin kehrt das reproduktive Altern bei Mäusen um, indem es Ferroptose in Eizellen blockiert

Als Frauen zunehmend die Familienplanung aufschieben, stellen altersbedingte Abnahmen der Eizellqualität und der ovariellen Reserve eine wachsende klinische Herausforderung dar. Assistierte Reproduktionstechnologien werden mit zunehmendem mütterlichem Alter weniger wirksam, weil sie die grundlegende Verschlechterung der Eizellbiologie nicht umkehren können. Das Verständnis der metabolischen Treiber dieses Rückgangs ist daher entscheidend für die Entwicklung wirksamer Interventionen.

Diese Studie begann mit einer Neuanalyse vorhandener ovarieller metabolomischer Daten von jungen im Vergleich zu gealterten Mäusen, die eine deutliche Reduktion von Uridin und seinen nachgelagerten Pyrimidin-Metaboliten in gealterten Eierstöcken zeigte. Die Forscher verabreichten dann gealterten weiblichen Mäusen (48–56 Wochen) zehn Tage lang täglich intraperitoneale Uridin-Injektionen (optimiert auf 10 mg/mL). Mittels gezielter LC-MS/MS wurde bestätigt, dass die Uridinspiegel sowohl im Plasma als auch im ovariellen Gewebe signifikant wiederhergestellt wurden. Entscheidend ist, dass behandelte gealterte Mäuse eine 74%ige Zunahme der Wurfgröße zeigten (Median 5,44 vs. 3,13 Welpen), was eine bedeutsame Verbesserung der Fruchtbarkeit belegt.

Auf Eizellenbene rettete die Uridin-Supplementierung signifikant mehrere Kennzeichen des reproduktiven Alterns. Die Raten der Extrusion des ersten Polkörpers verbesserten sich, die Eizellenfragmentierung nahm ab, und die Anzahl erfolgreich ovulierter Eizellen stieg. Die Rate der Spindelabnormalitäten sank von ~56 % auf ~30 %, die Rate der Chromosomenfehlausrichtungen fiel von ~52 % auf ~23 %, und die Aneuploidie-Häufigkeit wurde signifikant reduziert. Uridin verbesserte zudem die Befruchtungsraten und die frühe embryonale Entwicklung – sowohl die Blastozystenbildungsraten als auch die Qualitätsbewertungen verbesserten sich. In-vitro-Experimente bestätigten, dass diese Vorteile direkte Wirkungen auf die Eizellen waren und nicht sekundär auf systemische Veränderungen zurückzuführen.

Um den molekularen Mechanismus aufzudecken, führte das Team eine Einzeleizellen-Mikrotranscriptomik-Analyse durch, die die Suppression der Ferroptose und die Verbesserung der Mitochondrienfunktion als wichtigste durch Uridin modulierte Signalwege hervorhob. Ferroptose-Marker – darunter Lipidperoxidation (4-HNE), Eisenakkumulation und reaktive Sauerstoffspezies – waren in gealterten Eizellen erhöht und wurden nach der Uridinbehandlung signifikant reduziert. Das mitochondriale Membranpotenzial und die ATP-Produktion wurden ebenfalls wiederhergestellt. Mithilfe von Limited Proteolysis-Small Molecule Mapping (LiP-SMap) und Co-Immunopräzipitation identifizierten die Forscher Poly(rC)-Bindungsprotein 1 (PCBP1) als das direkte Bindungsziel von Uridin. PCBP1 ist dafür bekannt, die intrazelluläre Eisenhomöostase und Ferroptose zu regulieren; die siRNA-vermittelte Ausschaltung von PCBP1 hob die schützenden Wirkungen von Uridin auf und bestätigte es als wesentlichen Mediator.

Diese Erkenntnisse etablieren eine neuartige mechanistische Achse – sinkendes Uridin → beeinträchtigte PCBP1-Funktion → unkontrollierte Ferroptose → Eizellverschlechterung – als Treiber des reproduktiven Alterns. Sie positionieren die Uridin-Supplementierung zudem als sichere und leicht zugängliche Interventionskandidatin. Wichtig ist, dass Uridin bereits klinisch für bestimmte Stoffwechselstörungen eingesetzt wird, was die Übertragung in die Praxis erleichtern könnte. Die Studie wurde jedoch ausschließlich an Mäusen durchgeführt, und ob vergleichbare Uridindefizite in alternden menschlichen Eierstöcken existieren und ob eine Supplementierung vergleichbare Vorteile bringen würde, muss noch gezeigt werden.