UK-IBD-Biomarker-Suche zielt darauf ab, zu entschlüsseln, wer auf welches Biologikum anspricht

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) – darunter Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) – betreffen weltweit Millionen Menschen und verursachen enorme persönliche und wirtschaftliche Belastungen. Die jährlichen Direktkosten schwerer CED-Schübe belaufen sich im Vereinigten Königreich auf durchschnittlich über £10.500 pro Patient, und etwa ein Drittel der MC-Patienten benötigt innerhalb des ersten Jahrzehnts nach der Diagnose einen operativen Eingriff. Trotz eines wachsenden Arsenals an Biologika und niedermolekularen Substanzen sprechen rund 40 % der Patienten initial nicht auf TNFα-Antagonisten an, und bis zu 46 % der anfänglichen Responder verlieren im Laufe der Zeit ihre Wirksamkeit. Zu ermitteln, wer auf welche Therapie ansprechen wird – und warum –, bleibt eine der drängendsten Herausforderungen auf diesem Gebiet.

Die NAZA-Studie ist eine multizentrische prospektive Kohortenstudie unter der Leitung der University of Nottingham, ko-finanziert von AstraZeneca, die an 10 NHS-Trust-Standorten im Vereinigten Königreich rekrutiert. Die Kohorte umfasst 240 Teilnehmer: 120 MC-Patienten, 80 CU-Patienten und 40 Koloskopie-Kontrollen ohne CED. CED-Teilnehmer müssen eine objektiv bestätigte mittelschwere bis schwere aktive Erkrankung aufweisen (per Endoskopie, Entzündungsmarkern oder Bildgebung) und müssen ein Biologikum mit einem neuen Wirkmechanismus beginnen oder darauf umsteigen. Zugelassene Therapien umfassen Anti-TNFα-Wirkstoffe und Vedolizumab bei CU sowie Anti-TNFα, Ustekinumab oder Upadacitinib bei MC.

Die Probenentnahme erfolgt zu drei Zeitpunkten: zu Beginn (vor der Behandlung), nach 3 Monaten und nach 12 Monaten. Bei jedem Besuch stellen die Teilnehmer Blut- und Stuhlproben bereit. Darmbiopsien aus entzündetem und nicht entzündetem Gewebe werden zu Beginn endoskopisch entnommen und optional nach 12 Monaten wiederholt. Das primäre Ziel ist die Bulk- und Einzelzell-RNA-Sequenzierung sowohl peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMCs) als auch intestinaler Epithelzellen, was eine gleichzeitige Analyse peripherer Immunphänotypen und der lokalen Mukosabiologie ermöglicht. Sekundäre Ziele umfassen ein vertieftes PBMC-Immunphänotypisierung; als tertiäres Ziel sollen nicht-invasive Blut- oder Stuhlbiomarker identifiziert werden, die den zugrunde liegenden mukosalen Krankheitsmechanismus widerspiegeln.

Der multi-omische Ansatz der Studie – der Transkriptomik, Proteomik, Mikrobiom-Profiling und Genetik kombiniert – ist darauf ausgelegt, die Ergebnisse nach dem Ansprechen auf das jeweilige Medikament zu stratifizieren und aufzuzeigen, welche biologischen Signalwege mit dem Ansprechen oder Nicht-Ansprechen auf jede Therapieklasse assoziiert sind. Dieser Ansatz könnte letztlich eine Patientenstratifizierung nach molekularem Endotyp statt allein nach klinischem Phänotyp ermöglichen – ein Ziel, das von der britischen James Lind Alliance IBD Priority-Setting Partnership als vorrangig eingestuft wurde.

Für am Thema Langlebigkeit interessierte Leser sei darauf hingewiesen, dass CED zunehmend als chronisch-entzündliche Erkrankung mit systemischen Folgen anerkannt wird – darunter beschleunigtes biologisches Altern, erhöhtes kardiovaskuläres Risiko und Dysbiose des Darmmikrobioms –, allesamt Bereiche, die für die Langlebigkeitswissenschaft von zentraler Bedeutung sind. Eine Präzisionsbehandlung, die eine anhaltende mukosale Remission erreicht, könnte diese nachgelagerten Auswirkungen abschwächen. Die Studienergebnisse werden in Fachzeitschriften mit Peer-Review veröffentlicht und auf internationalen Konferenzen präsentiert. Die Rekrutierung begann im Dezember 2022 und läuft noch.