Überblick zu Tuberöser Sklerose-Komplex beleuchtet Durchbrüche im mTOR-Signalweg und therapeutische Lücken

Tuberöse Sklerose Komplex ist ein Paradebeispiel dafür, wie einzelne genetische Defekte sich zu komplexen Multisystemerkrankungen entwickeln können. Dieser Nature Reviews-Primer fasst den aktuellen Wissensstand zur TSC zusammen – einer Erkrankung, die weltweit etwa 1 von 6.000 Geburten betrifft.

TSC entsteht durch Mutationen in den Genen TSC1 oder TSC2, die normalerweise einen Proteinkomplex bilden, der den mTOR-Signalweg hemmt. Versagt diese Bremse, wachsen Zellen unkontrolliert und bilden charakteristische gutartige Tumoren, sogenannte Hamartome, in verschiedenen Körperbereichen. Diese treten im Gehirn, in den Nieren, in der Lunge, im Herz, in der Haut und in den Augen auf.

Besonders schwerwiegend sind die Auswirkungen auf das Nervensystem. Bis zu 90 % der Betroffenen entwickeln Epilepsie, die häufig bereits im Säuglingsalter beginnt und schwer zu kontrollieren ist. Darüber hinaus sind TSC-assoziierte neuropsychiatrische Störungen (TAND) – darunter geistige Behinderung und Autismus – bei der Mehrheit der Patienten festzustellen und beeinträchtigen die Lebensqualität erheblich.

Therapeutische Fortschritte sind unmittelbar auf das Verständnis der zentralen Rolle von mTOR zurückzuführen. Rapamycin und verwandte mTOR-Inhibitoren werden heute erfolgreich zur Behandlung mehrerer TSC-Manifestationen eingesetzt, darunter Gehirntumoren, Nierenläsionen, Lungenerkrankungen und Hautveränderungen im Gesicht. Bei einigen Patienten ist zudem eine Verringerung der Anfallshäufigkeit zu beobachten.

Dennoch bestehen weiterhin kritische Behandlungslücken. Aktuelle Therapien sprechen die neuropsychiatrischen Symptome, die Patienten und deren Familien am stärksten belasten, nur unzureichend an. Trotz verfügbarer medikamentöser und chirurgischer Optionen leiden viele Patienten weiterhin unter unkontrollierten Anfällen und Entwicklungsproblemen. Dies unterstreicht den Bedarf an neuartigen Therapieansätzen, die auf die zugrunde liegenden neurobiologischen Aspekte dieser komplexen Erkrankung abzielen.