TRPM7-Verlust löst vaskuläres Altern über einen Laktat-Epigenetik-Signalweg aus

**Warum das wichtig ist:** Vaskuläres Altern geht dem systemischen Altern voraus und beschleunigt es, was zu Hypertonie, Atherosklerose und kardiovaskulärer Mortalität beiträgt. Mehr als 60 % der Erwachsenen ab 65 Jahren zeigen subklinische Marker des vaskulären Alterns, dennoch zielt bislang keine Therapie auf die zugrundeliegenden Mechanismen ab. Diese Studie deckt eine neuartige molekulare Achse auf – TRPM7 → Laktat → H3K18-Laktylierung –, die das Altern von Endothelzellen steuert und neue therapeutische Wege eröffnen könnte.

**Was untersucht wurde:** Die Forscher verwendeten replikative Alterungsmodelle menschlicher Nabelschnurvenenendothelzellen (HUVECs, passagiert bis p10), endothelzellspezifische TRPM7-Knockout-Mäuse (TRPM7ECKO) sowie Aortengewebe von 5 Monate und 26 Monate alten Mäusen. Sie erstellten Profile glykolytischer Enzymmengen, intra- und extrazellulärer Laktatkonzentrationen, der Pan-Laktylierung sowie spezifischer Histon-Laktylierungsmarker (H3K18la, H3K9la, H4K12la). Mechanistische Experimente umfassten ChIP-Assays, Studien zur nukleären Translokation von p300, RNA-seq-Genexpressionsprofilierung sowie Rettungsexperimente mit Laktat-Supplementierung oder p21-Inhibition.

**Wichtigste Erkenntnisse:** Gealterte Endothelzellen wiesen reduzierte Mengen glykolytischer Enzyme (HK2, PFKFB3, LDHA), niedrigere intra- und extrazelluläre Laktatkonzentrationen sowie eine verminderte globale Proteinlaktylierung auf. Unter allen getesteten Histon-Laktylierungsmarkern nahm die H3K18-Laktylierung mit dem Altern am stärksten ab – sowohl in kultivierten Zellen als auch im Aortenendothel 26 Monate alter Mäuse. Die TRPM7-Expression selbst verringerte sich mit dem Altern in vivo und in vitro. Der endotheliale TRPM7-Knockout bei jungen Mäusen (2–6 Monate) reproduzierte charakteristische Merkmale des vaskulären Alterns: verstärkte SA-β-Gal-Färbung, Verdickung der Aortenwand, Fragmentierung elastischer Fasern, vaskuläre Entzündung (erhöhte MCP1- und CD45-Werte) sowie Umbau der extrazellulären Matrix (erhöhtes Kollagen III, MMP9), zusammen mit verringerter Gefäßdichte in Herz, Leber und Muskel. Mechanistisch gesehen verminderte der Verlust von TRPM7 den Laktatspiegel und unterdrückte sowohl die Expression als auch die nukleäre Translokation von p300, dem für die Laktylierung verantwortlichen Schreiber-Enzym, wodurch die H3K18-Laktylierung genomweit abnahm. Diese epigenetische Verschiebung hochregulierte den Seneszenzeffektor CDKN1A (p21) und runterregulierte angiogenesebedingte Genprogramme. Die Wiederherstellung des Laktatspiegels oder die pharmakologische Inhibition von p21 rettete die durch TRPM7-Defizienz verursachte vorzeitige Seneszenz.

**Schlussfolgerungen:** Die Studie etabliert eine mechanistische Kette, die einen Ionenkanal mit metabolischer Umprogrammierung und epigenetischer Regulation des vaskulären Alterns verbindet. Sie positioniert die H3K18-Laktylierung als wichtigen anti-aging-Chromatinmarker in Endothelzellen und legt nahe, dass Laktat-Supplementierung oder auf p21 abzielende Therapien das vaskuläre Altern verzögern könnten. TRPM7 selbst oder nachgelagerte Knotenpunkte wie die p300-Aktivierung könnten als pharmakologisch angreifbare Zielstrukturen dienen.

**Einschränkungen:** Die Studie stützt sich überwiegend auf männliche Mäuse, was die Verallgemeinerbarkeit einschränkt. Die vollständigen transkriptomischen Folgen des Verlusts der H3K18-Laktylierung bedürfen einer umfassenderen Charakterisierung, und Translationsstudien an menschlichem Gefäßgewebe oder klinischen Proben stehen noch aus.