Dreifach-Rezeptor-Wirkstoff Retatrutide startet erste dedizierte Studie zum Nierenmechanismus

Chronische Nierenerkrankungen betreffen weltweit über 800 Millionen Menschen, und trotz Fortschritten wie SGLT2-Inhibitoren und Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten bleibt die Krankheitslast hoch. Retatrutid, ein erstklassiger Triple-Agonist der GIP-, GLP-1- und Glukagonrezeptoren, hat in Phase-2-Studien beeindruckende Gewichtsreduktionen und glykämische Vorteile gezeigt. Seine Auswirkungen auf die Nierenfunktion haben jedoch mechanistische Fragen aufgeworfen: Frühere Analysen zeigten einen anfänglichen eGFR-Abfall, gefolgt von einem Anstieg über den Ausgangswert, und die Albuminurie nahm ab – ein Muster, das sich nicht mit einer einfachen hämodynamischen Erklärung vereinbaren lässt und möglicherweise komplexe Wechselwirkungen zwischen Veränderungen der Körperzusammensetzung, Umverteilung des Fettgewebes und glomerulärer Dynamik widerspiegelt.

TRANSCEND-CKD (NCT05936151) wurde speziell entwickelt, um diese Mechanismen zu entschlüsseln. Es handelt sich um eine doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2b-Studie über 24 Wochen, die an 42 Standorten in Kanada, Italien, Spanien, dem Vereinigten Königreich und den USA durchgeführt wurde. Insgesamt 146 Teilnehmer wurden im Verhältnis 1:1 auf einmal wöchentlich subkutan verabreichtes Retatrutid (auftitriert bis zu einer maximalen tolerierten Dosis von 12 mg) oder ein entsprechendes Placebo randomisiert. Die Stratifizierung erfolgte nach T2D-Status, eGFR-Kategorie (Cystatin-C-basiert) und SGLT2i-Einnahme zu Studienbeginn. Alle Teilnehmer erhielten studienbegleitend eine Lebensstilberatung.

Der primäre Endpunkt ist die Veränderung der gemessenen GFR mittels Iohexol-Clearance vom Ausgangswert bis Woche 24 – eine Goldstandard-Methode, die die Confounding-Effekte von Kreatinin oder Cystatin C durch Veränderungen der Muskelmasse oder Körperzusammensetzung im Rahmen der Gewichtsabnahme vermeidet. Die sekundären Endpunkte umfassen ein ungewöhnlich umfassendes renales Bildgebungsprotokoll mittels multiparametrischer MRT: Nierenarteriendurchfluss, Widerstandsindex, Blutflussgeschwindigkeit, globale Perfusion, kortikale und parenchymale Volumina, T1-Mapping zur Beurteilung von Gewebeschäden sowie BOLD-MRT zur Beurteilung der Oxygenierung. Biomarker für glomeruläre und tubuläre Schäden (Nephrin, KIM-1, NAG, LFABP, Clusterin, IL-18) sowie perirenale und renale Sinusfettvolumina vervollständigen das mechanistische Bild.

Die Ausgangscharakteristika zeigen eine repräsentative CKD-Population: mittleres Alter 65,1 Jahre, 45,2 % weiblich, mittleres Körpergewicht 101,1 kg, BMI 35,7 kg/m² und mittlere mGFR von 49,3 mL/min/1,73m². Bemerkenswert ist, dass die Cystatin-C-basierte eGFR (49,6) der mGFR deutlich näher kam als die Kreatinin-basierte eGFR (64,2), was die Bedeutung der gemessenen GFR in dieser Population unterstreicht. Etwa 37,7 % der Teilnehmer hatten T2D, 21,8 % nahmen zu Studienbeginn SGLT2i ein, und nahezu alle wurden mit ACE-Hemmern oder ARBs behandelt.

Die Studie ist als mechanistische Begleitstudie zu TRIUMPH-Outcomes konzipiert, einer Phase-3-Studie zu kardiovaskulären und renalen Endpunkten, deren Abschluss für 2029 erwartet wird. Indem TRANSCEND-CKD klärt, ob die eGFR-Veränderungen unter Retatrutid echte Verbesserungen der Filtration, hämodynamische Verschiebungen, kompositionelle Artefakte oder eine perirenale Fettdekomprimeierung widerspiegeln, soll der biologische Rahmen für die Interpretation harter Endpunktdaten geschaffen werden. Die Studie bietet zudem die erste systematische Untersuchung der Wirkung von Glukagonrezeptor-Agonismus auf die renale Hämodynamik beim Menschen – ein Signalweg mit bekannter physiologischer Bedeutung, der klinisch bislang jedoch wenig untersucht wurde.