Drei Blutdruck-Kombinationspräparate im direkten Vergleich in internationaler Studie
Eine Sekundäranalyse einer globalen randomisierten Studie vergleicht drei Zweifach-Einzeltablettenkombinationen zur Blutdruckkontrolle – mit direkten Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Alterung.
Zusammenfassung
Ärztinnen und Ärzte beginnen die Behandlung von Bluthochdruck heute häufig mit einer einzelnen Tablette, die zwei niedrig dosierte Wirkstoffe enthält. Nur wenige Studien haben diese Tabletten direkt miteinander verglichen. Forschende analysierten 834 Erwachsene in sieben Ländern, die nach dem Zufallsprinzip einer von drei Kombinationen zugewiesen wurden: Telmisartan plus Indapamid, Telmisartan plus Amlodipin oder Amlodipin plus Indapamid. Nach 12 Wochen senkte Telmisartan-Indapamid den systolischen Blutdruck bei Messungen zu Hause um etwa 3 mm Hg stärker als Telmisartan-Amlodipin und um etwa 2 mm Hg stärker als Amlodipin-Indapamid. Mehr Personen erreichten ihre Blutdruck-Zielwerte zu Hause mit Telmisartan-Indapamid (44 % gegenüber 39 % und 33 %). Alle drei Tabletten wurden gut vertragen, allerdings unterschieden sich die Nebenwirkungsmuster: Niedriges Kalium trat am häufigsten unter Amlodipin-Indapamid auf. Die Unterschiede waren gering und stammen aus einer explorativen Analyse, sodass alle drei Kombinationen weiterhin vernünftige Optionen bleiben.
Detaillierte Zusammenfassung
Bluthochdruck ist einer der wichtigsten beeinflussbaren Risikofaktoren für Herzinfarkt, Schlaganfall und Nierenschäden im Alter. Aktuelle Leitlinien empfehlen, die Behandlung mit einer niedrig dosierten Einzeltabletten-Kombination aus zwei Wirkstoffklassen zu beginnen. Solche Tabletten verbessern Wirksamkeit und Therapietreue und verringern die therapeutische Trägheit, also die Neigung, die Intensivierung der Behandlung hinauszuzögern, ohne die Verträglichkeit zu beeinträchtigen. Dennoch sind randomisierte direkte Vergleiche verschiedener Zweierkombinationen selten. Diese Analyse verglich drei Kombinationen aus einem Angiotensin-Rezeptor-Blocker (Telmisartan), einem Kalziumkanalblocker (Amlodipin) und einem thiazidähnlichen Diuretikum (Indapamid).
Die Arbeit war eine Sekundäranalyse der GMRx2-Studie (NCT04518293), die in sieben Ländern durchgeführt wurde. Alle Teilnehmenden absolvierten zunächst eine einfach verblindete vierwöchige Einlaufphase mit niedrig dosierter Dreifachtherapie (Telmisartan 20 mg, Amlodipin 2,5 mg, Indapamid 1,25 mg). Insgesamt 834 Teilnehmende mit einem systolischen Blutdruck von 110 bis 154 mm Hg wurden anschließend randomisiert auf Telmisartan-Indapamid (TI), Telmisartan-Amlodipin (TA) oder Amlodipin-Indapamid (AI) in denselben Dosierungen. In Woche 6 wurden die Dosen verdoppelt, sofern keine Gegenanzeige bestand. Die Teilnehmenden waren im Durchschnitt 59 Jahre alt, 52 % waren Frauen, und sie hatten zuvor durchschnittlich etwa 1,6 Blutdruckmedikamente eingenommen. Die Therapietreue lag bei 97 %, und 95 % schlossen die Nachbeobachtung ab.
Der primäre Endpunkt war die Veränderung des systolischen Blutdrucks bei Selbstmessung zu Hause bis Woche 12, analysiert mit hierarchischer linearer Modellierung, die die Clusterbildung nach Patient und Studienzentrum berücksichtigte. In Woche 12 lag der mittlere systolische Blutdruck zu Hause bei 127 mm Hg (95-%-KI, 126–128) mit TI, 130 mm Hg (129–131) mit TA und 129 mm Hg (128–130) mit AI. TI senkte den Druck um 3,1 mm Hg stärker als TA (95-%-KI, −4,4 bis −1,8; P<0,001) und um 2,1 mm Hg stärker als AI (−3,4 bis −0,7; P=0,003). Die diastolischen Ergebnisse waren ähnlich, und der Unterschied war über alle Dosisstufen hinweg konsistent und bereits in Woche 6 erkennbar.
Die Kontrollraten folgten demselben Muster. Einen Blutdruck zu Hause unter 130/80 mm Hg erreichten 44 % unter TI, 39 % unter TA und 33 % unter AI. In der Praxis lag die Kontrolle unter 130/80 bei 28 %, 23 % und 21 %, und die Kontrolle unter 140/90 bei 61 %, 61 % und 53 %. Der Vorteil von TI war bei den Praxismessungen weniger deutlich, die nach Angaben der Autoren weniger präzise sind als Messungen zu Hause.
Alle Therapieschemata wurden gut vertragen. Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse lagen bei 1,4 % (TI), 1,1 % (TA) und 1,4 % (AI), und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren selten. Die Nebenwirkungsprofile unterschieden sich jedoch. Symptomatische Hypotonie trat bei 4,0 %, 1,8 % bzw. 1,4 % der Teilnehmenden auf. Hypokaliämie (Kalium unter 3,5 mmol/L) trat bei 4,7 % unter TI, 0 % unter TA und 12,7 % unter AI auf. Nierenfunktion und orthostatische Blutdruckveränderungen unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht wesentlich.
Die Autoren betonen, dass die Unterschiede gering sind. Auf Grundlage früherer Metaanalysen würden sie sich in Unterschiede des kardiovaskulären Risikos von etwa 4 % bis 6 % übersetzen, was für den Einzelnen klein, für die Bevölkerung insgesamt aber potenziell relevant ist. Die gesamte Blutdrucksenkung hängt überwiegend von der Zahl der Wirkstoffklassen ab: Eine Dreifachtherapie senkt den Druck etwa 5 mm Hg stärker als eine Zweifachtherapie. Da es sich um eine Sekundäranalyse handelte, die weder vorab festgelegt noch für Vergleiche zwischen Zweierkombinationen ausgelegt war, und da begrenzte Dosen nach einer Einlaufphase verwendet wurden, die Patienten begünstigt haben könnte, die Kombinationen gut vertragen, schlussfolgern die Autoren, dass alle gängigen Zweierkombinationen klinisch weiterhin geeignet sind.
Wichtigste Erkenntnisse
- Week-12 home systolic BP was 127 mm Hg with telmisartan-indapamide (TI), 130 with telmisartan-amlodipine (TA) and 129 with amlodipine-indapamide (AI)
- TI lowered home systolic BP 3.1 mm Hg more than TA (95% CI, −4.4 to −1.8; P<0.001)
- TI lowered home systolic BP 2.1 mm Hg more than AI (95% CI, −3.4 to −0.7; P=0.003)
- Home BP control (<130/80 mm Hg) at 12 weeks was 44% with TI, 39% with TA and 33% with AI
- Hypokalemia occurred in 12.7% on AI, 4.7% on TI and 0% on TA; symptomatic hypotension was 4.0% on TI, 1.8% on TA and 1.4% on AI
- Withdrawal for adverse events was low in all arms (1.4% TI, 1.1% TA, 1.4% AI), and adherence was 97% overall
- Clinic BP differences were less apparent: control below 140/90 mm Hg was 61%, 61% and 53% for TI, TA and AI
Methodik
Es handelte sich um eine explorative Sekundäranalyse der doppelblinden, internationalen GMRx2-Studie (7 Länder; NCT04518293). Nach einer 4-wöchigen einfachblinden Einlaufphase unter niedrig dosierter Dreifachtherapie wurden 834 Teilnehmende randomisiert einer von drei Zweifach-Einzeltabletten-Kombinationen (TI, TA oder AI) zugewiesen, und zwar für 12 Wochen; in Woche 6 wurden die Dosen verdoppelt, sofern keine Kontraindikation bestand. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des systolischen Blutdrucks bei Selbstmessung zu Hause von der Randomisierung bis Woche 12, analysiert mittels hierarchischer linearer Modellierung und Huber-White-Sandwich-Schätzung, um die Clusterung nach Patient und Studienzentrum zu berücksichtigen. Der primäre Sicherheitsendpunkt war der Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse.
Studienlimitierungen
Es handelte sich um eine post hoc durchgeführte Sekundäranalyse, die weder für Vergleiche zwischen verschiedenen Zweierkombinationen ausreichend gepowert noch dafür präspezifiziert war. Hinzu kommen eine mögliche Inflation des Fehlers 1. Art durch multiple Vergleiche und ein begrenzter Dosisbereich. Die Run-in-Phase könnte Teilnehmende ausgewählt haben, die eine Kombinationstherapie gut vertragen, was die Übertragbarkeit einschränkt und unerwünschte Ereignisse möglicherweise unterschätzen lässt. Die Studie wurde von George Medicines finanziert, und mehrere Autoren sind mit dem George Institute verbunden, das an dem Unternehmen beteiligt ist und Patente auf niedrig dosierte Kombinationspräparate hält; viele Autoren geben zudem Beratungsverhältnisse zur Industrie an.
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