Zehn Jahre später: Nahezu jedes Kennzeichen des Alterns ist mit chronischen Lungenerkrankungen verknüpft
Zehn Jahre nach ihrer ersten Übersichtsarbeit kommen Lungenforscher zu dem Schluss, dass nahezu alle Kennzeichen des Alterns COPD, IPF und Lungenkrebs antreiben – und erste Studien nehmen diese nun gezielt ins Visier.
Zusammenfassung
Zehn Jahre nach ihrer ursprünglichen Übersichtsarbeit aktualisieren die Autoren die Kennzeichen der alternden Lunge und argumentieren, dass nahezu alle 13 anerkannten Kennzeichen des Alterns zu chronischen Lungenerkrankungen wie COPD, idiopathischer Lungenfibrose (IPF) und Lungenkrebs beitragen. Die Dysregulation der extrazellulären Matrix, die sie 2015 als Kennzeichen der Lunge vorgeschlagen hatten, gilt inzwischen als integraler Bestandteil. Bei COPD deuten die Daten auf DNA-Schäden, Telomerdysfunktion, epigenetische und miRNA-Veränderungen, eine gestörte Proteostase, eine veränderte Autophagie und eine durch mTOR gesteuerte Nährstoffwahrnehmung hin. Zigaretten- und Waldbrandrauch beschleunigen diese Prozesse. Extrazelluläre Vesikel und das Mikrobiom zeichnen sich als neue Themenfelder ab, und frühe klinische Studien testen Therapien wie seneszenzorientierte Ansätze. Ob die Kennzeichen Krankheiten verursachen oder aus ihnen hervorgehen, ist in vielen Fällen weiterhin ungeklärt.
Detaillierte Zusammenfassung
Altern ist der größte Einzelrisikofaktor für chronische Lungenerkrankungen, die 2017 mehr als 500 Millionen Menschen betrafen und die dritthäufigste Todesursache sind. Die WHO prognostiziert, dass der Anteil der Menschen über 60 zwischen 2015 und 2050 von 12 % auf 22 % steigen wird. Menschen über 65 haben ein etwa fünffach höheres COPD-Risiko als Menschen unter 40. Dieser Übersichtsartikel greift die 2015 im European Respiratory Journal erschienene Arbeit der Autoren erneut auf und fragt, inwieweit die Biologie des Alterns Lungenerkrankungen erklärt.
Es handelt sich um einen narrativen Übersichtsartikel, nicht um eine neue Studie. Die Autoren stützen sich auf das erweiterte Rahmenwerk der 13 Kennzeichen des Alterns und berücksichtigen Befunde, die durch deskriptive oder genetische Evidenz aus mehreren klinischen Kohorten oder von mindestens zwei Laboren, durch genetische Mausmodelle oder durch pharmakologische Beeinflussung bei erkrankten Tieren gestützt werden. Sie verweisen auf mehr als 16.000 PubMed-Artikel zum Thema seit 2015. Zudem unterscheiden sie zwischen biologischem und chronologischem Altern der Lunge, das Genetik, Epigenetik, Umweltexpositionen, Lebensstil und frühe Schädigungen widerspiegelt. Der für diese Zusammenfassung verfügbare Text umfasst die Einleitung und die COPD-Abschnitte bis zur gestörten Nährstoffwahrnehmung. Aussagen zu IPF, Lungenkrebs, extrazellulären Vesikeln, dem Mikrobiom und klinischen Studien stammen allein aus dem Abstract.
Bei der COPD, die als Erkrankung beschleunigten Alterns beschrieben wird, berichten die Autoren Belege für die meisten Kennzeichen. Die FEV1 sinkt bei COPD um 50–100 mL pro Jahr, bei gesunden Menschen um etwa 20 mL pro Jahr. Gene der DNA-Reparatur sind verändert, und die klonale Hämatopoese unbestimmten Potenzials (CHIP) tritt häufiger auf. Eine beschleunigte Telomerverkürzung sagte in einer prospektiven Studie über 10 Jahre eine schlechtere Lungenfunktion voraus. Zu den epigenetischen Arbeiten zählen gemeinsame Methylierungsmuster zwischen rauchexponierter fetaler Lunge und erwachsener COPD-Lunge; zudem verringerte der Verlust von PRMT7 bei Mäusen das Emphysem. Mehrere miRNAs (miR-34a, miR-570) fördern die Seneszenz über eine Herunterregulierung von Sirtuin-1. Die Proteostase ist durch ER-Stress, veränderte Proteasomfunktion und beeinträchtigte Immunproteasomaktivität gestört. Die Befunde zur Autophagie sind uneinheitlich und hängen möglicherweise vom Zelltyp und der Dauer der Exposition ab. Die mTOR-Aktivität ist bei COPD erhöht und treibt die Seneszenz in glatten Muskelzellen und Endothelzellen an. Eine mTOR-Hemmung schützte rauchexponierte Mäuse, und die Einnahme von Metformin bei Teilnehmenden der COPDGene-Studie war mit einem langsameren Fortschreiten des Emphysems verbunden.
Die übergreifende Botschaft lautet, dass chronische Lungenerkrankungen gemeinsame Alternsmechanismen aufweisen, was den Weg zu gemeinsamer Diagnostik und Therapie eröffnet. Laut Abstract beschleunigt Rauchexposition altersbedingte Veränderungen, und bei Lungenkrebs trägt das Altern zu genomischen Veränderungen, Immunevasion und Therapieresistenz bei. Frühe klinische Studien nehmen Kennzeichen wie die zelluläre Seneszenz ins Visier.
Wichtige Einschränkungen: Bei vielen Kennzeichen ist unklar, ob sie COPD verursachen oder deren Folge sind, und die genetische Evidenz bei COPD ist begrenzt. Mehrere Befunde, etwa der Zusammenhang mit Metformin, sind beobachtend oder stammen aus Tiermodellen. Der Übersichtsartikel folgt keiner systematischen Suchmethodik.
Wichtigste Erkenntnisse
- Nearly all 13 recognised hallmarks of ageing are implicated in chronic lung diseases including COPD, IPF and lung cancer.
- COPD shows accelerated decline: FEV1 falls 50–100 mL per year versus about 20 mL per year in healthy ageing.
- Smoke exposure drives DNA damage, telomere dysfunction, ER stress and senescence, and in utero smoke leaves COPD-like methylation patterns.
- mTOR activity is elevated in COPD; mTOR inhibition protected smoke-exposed mice, and metformin use was linked to slower emphysema progression.
- Early clinical studies are now targeting ageing hallmarks such as cellular senescence to reduce age-related lung pathology.
Methodik
Narrative Review, die die Arbeit der Autoren von 2015 aktualisiert und dabei das Rahmenwerk der 13 Kennzeichen des Alterns zugrunde legt. Die einbezogene Evidenz musste mehrere klinische Kohorten, zwei oder mehr Labore oder die Unterstützung durch genetische Mausmodelle oder pharmakologische Interventionen in Krankheitsmodellen umfassen. Eine systematische Literatursuche oder quantitative Synthese wird nicht beschrieben.
Studienlimitierungen
Die Übersichtsarbeit klärt nicht, ob viele der Kennzeichen (Hallmarks) Krankheiten verursachen oder deren Folge sind, und die genetische Evidenz bei COPD ist begrenzt. Ein Großteil der stützenden Daten stammt aus Tiermodellen, kleinen Kohorten oder Beobachtungsassoziationen, wie etwa dem Metformin-Befund. Der vorliegende Text endete mitten im Abschnitt zu COPD; Angaben zu IPF, Lungenkrebs, Mikrobiom und Studiendetails sind daher nur anhand des Abstracts zusammengefasst.
Hat dir diese Zusammenfassung gefallen?
Erhalte die neueste Longevity-Forschung jede Woche in deinen Posteingang.
E-Mail-Adresse zum Abonnieren eingeben: