Synthetische zirkuläre RNA unterstützt bei Mäusen das Nachwachsen verletzter Sehnerven und schützt Neuronen der Netzhaut
Eine zirkuläre RNA, die miR-340-5p bindet und abfängt, aktivierte in Netzhautneuronen von Mäusen Regenerationsgene und förderte so das Nachwachsen des Sehnervs nach einer Verletzung.
Zusammenfassung
Neuronen im zentralen Nervensystem erwachsener Säugetiere regenerieren nur schlecht, und dieses Problem verstärkt sich mit zunehmendem Alter. Forschende nutzten computergestützte Modellierungen von Einzelzell-RNA-Daten aus einem Modell für Konditionierungsläsionen peripherer Nerven, um microRNAs zu finden, die viele regenerationsassoziierte Gene gleichzeitig steuern. Sie identifizierten miR-340-5p; die Hemmung dieser microRNA förderte das Neuritenwachstum in kultivierten Neuronen. Anschließend konstruierten sie einen synthetischen zirkulären RNA-Schwamm (Circ-340-5p), der diese microRNA abfängt. Bei Mäusen mit Sehnervquetschung aktivierte er in retinalen Ganglienzellen Regenerationsgene sowie die PI3K- und BDNF/TRKB-Signalwege. Das Überleben der Neuronen verbesserte sich kurz nach der Verletzung, nicht aber nach sechs Wochen, während die Axonregeneration zunahm und sich im Zeitverlauf weiter verbesserte. Die Arbeit deutet auf einen Weg zu lang wirkenden, auf microRNAs abzielenden Therapien für Sehnervverletzungen und andere Verletzungen des ZNS hin, befindet sich aber noch im präklinischen Stadium.
Detaillierte Zusammenfassung
Axone im adulten zentralen Nervensystem von Säugetieren regenerieren sich nach einer Verletzung kaum. Zu den beitragenden Faktoren zählen eine altersbedingt nachlassende intrinsische Wachstumskapazität der Neurone, eine verringerte neurotrophe Unterstützung und ein hemmendes Gewebemilieu. Dies begrenzt die Erholung nach Schäden des Sehnervs und bei verwandten Erkrankungen wie Glaukom und Traumata.
Periphere Neurone verhalten sich anders. Nach einer Konditionierungsläsion im Modell des Spinalganglions (Dorsalwurzelganglion) programmieren sie sich durch viele gleichzeitige Genveränderungen in einen regenerativen Zustand um, was sich in Neuronen des ZNS nur schwer nachbilden lässt. Die Forschenden überlegten, dass microRNAs, die jeweils Gruppen verwandter Gene regulieren, diese Verschiebung vieler Gene gleichzeitig nachahmen könnten. Sie wandten computergestützte Modellierung auf Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten von Mäusen mit Konditionierungsläsion an und fanden miRNAs, die auf mehrere regenerationsassoziierte Gene abzielen. Eine davon, miR-340-5p, stach hervor.
Die Hemmung von miR-340-5p hob die Repression regenerationsassoziierter Gene auf und förderte das Neuritenwachstum in vitro. Anschließend entwickelte das Team einen zirkulären RNA-Sponge, Circ-340-5p, um sie abzufangen. In retinalen Ganglienzellen männlicher und weiblicher C57BL/6-Mäuse hob der Sponge die Hemmung dieser Gene auf und aktivierte den pro-regenerativen PI3K-Signalweg sowie das pro-überlebensfördernde BDNF/TRKB-Signal. Nach einer Quetschung des Sehnervs verbesserte er zunächst das Überleben der Neurone, doch dieser Vorteil war nach sechs Wochen verschwunden. Die Axonregeneration war dagegen verstärkt und nahm im Zeitverlauf zu.
Die Ergebnisse sprechen dafür, konstruierte zirkuläre RNAs als dauerhafte Plattform zu nutzen, um Neurone in Richtung Regeneration umzuprogrammieren und langwirksame, auf miRNAs abzielende Therapeutika zu entwickeln.
Einschränkungen: Es handelt sich um eine Verletzungsstudie an Mäusen, die allein auf dem Abstract beruht. Das Fehlen eines anhaltenden Überlebensvorteils ist eine bemerkenswerte Einschränkung; funktionelle Erholung des Sehvermögens, Sicherheit, Applikation und Übertragbarkeit auf den Menschen werden hier nicht beschrieben.
Wichtigste Erkenntnisse
- Computational analysis of single-cell data identified miR-340-5p as a regulator of multiple regeneration-associated genes.
- Inhibiting miR-340-5p derepressed regeneration genes and promoted neurite outgrowth in cultured neurons.
- Circ-340-5p activated PI3K and BDNF/TRKB signalling in mouse retinal ganglion cells.
- Neuronal survival improved acutely after optic nerve crush but was not sustained at six weeks.
- Axon regeneration was enhanced and continued to improve over time.
Methodik
Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten aus dem Mausmodell der Konditionierungsläsion des Spinalganglions (DRG) wurden computergestützt analysiert, um miRNAs zu identifizieren, die regenerationsassoziierte Gene als Zielstrukturen haben. Der Kandidat miR-340-5p wurde in vitro auf das Neuritenwachstum getestet und anschließend in vivo mithilfe eines zirkulären RNA-Sponges in männlichen und weiblichen C57BL/6-Mäusen nach einer Sehnervquetschung gezielt gehemmt. Untersucht wurden dabei Signalwege, Überleben und axonale Regeneration.
Studienlimitierungen
Es war nur das Abstract verfügbar, daher sind quantitative Effektgrößen, Stichprobengrößen und Details zur Verabreichung unbekannt. Der Überlebensvorteil blieb nach sechs Wochen nicht bestehen, und funktionelle Sehergebnisse, Sicherheit sowie die Übertragbarkeit auf den Menschen oder auf chronische Erkrankungen wie das Glaukom wurden nicht berichtet.
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