Statine könnten nach der Menopause über einen Stammzellweg beim Knochenaufbau helfen
Die Einnahme von Statinen ging mit einem langsameren Knochenabbau nach der Menopause einher, während Experimente zeigten, wie Atorvastatin die Knochenbildung bei niedrigem Östrogenspiegel möglicherweise unterstützt.
Zusammenfassung
Die Menopause senkt den Östrogenspiegel und führt zu Knochenverlust, und eine Hormontherapie kommt nicht für jede Frau infrage. In dieser Studie in Nature Aging verloren Frauen nach der Menopause, die Statine einnahmen, in zwei Klinikkohorten langsamer Knochendichte als Frauen, die keine Statine einnahmen. Ein anderes Cholesterinmedikament, Evolocumab, zeigte keinen solchen Nutzen – der Effekt beruht also nicht auf der Senkung des LDL. Bei Mäusen baute Atorvastatin nur dann neuen Knochen auf, wenn der Östrogenspiegel niedrig war, nicht aber bei jungen Mäusen oder männlichen Tieren. Es wirkt auf Stammzellen im Knochenmark, die den Leptinrezeptor (LEPR+) tragen. In diesen Zellen schaltet Östrogen einen knochenaufbauenden Wachstumsfaktor namens Osteolectin ein. Statine erreichen denselben Faktor über einen anderen Weg, indem sie das Protein RAC1 aktiver machen. Die Ergebnisse legen nahe, dass Statine die verloren gegangene Östrogensignalgebung im Knochen teilweise ersetzen könnten, die bisherigen Belege beim Menschen sind jedoch rein beobachtend.
Detaillierte Zusammenfassung
Der Östrogenverlust in der Menopause verringert die Knochenbildung und beschleunigt den Knochenabbau bei Frauen. Die Hormonersatztherapie ist durch Eignungskriterien, den Zeitpunkt des Beginns und Risikofaktoren eingeschränkt. Beobachtungsstudien haben die Einnahme von Statinen mit einer höheren Knochendichte oder weniger Frakturen in Verbindung gebracht, doch die Ergebnisse sind uneinheitlich, und randomisierte Studien haben keinen verlässlichen Nutzen hinsichtlich Frakturen gezeigt. Diese Studie ging der Frage nach, ob der Östrogenstatus diese Uneinheitlichkeit erklärt und an welcher Stelle der knochenbildenden Zelllinie Östrogen und Statine tatsächlich wirken.
Das Team analysierte zunächst gepaarte DXA-Scans von postmenopausalen Frauen im Alter von 55 bis 65 Jahren, die seit mindestens 3 Jahren postmenopausal waren. Am Beijing Jishuitan Hospital (n = 80: 36 Kontrollen, 17 Evolocumab-Anwenderinnen, 27 Statin-Anwenderinnen) wiesen Statin-Anwenderinnen einen signifikant langsameren jährlichen Rückgang der Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule auf. Der Befund wurde am Kowloon Hospital in Suzhou (n = 89: 49 Kontrollen, 15 Evolocumab, 25 Statin) bestätigt. Die LDL-Werte waren zwischen den Gruppen vergleichbar, und Evolocumab, ein PCSK9-Inhibitor, verlangsamte den Knochenabbau nicht, was auf einen LDL-unabhängigen Effekt hindeutet.
Bei Mäusen erhöhte Atorvastatin das trabekuläre Knochenvolumen sowie die Anzahl, Dicke und Dichte der Trabekel bei 18 Monate alten Weibchen und bei ovariektomierten Weibchen. Bei jungen erwachsenen Mäusen, gealterten Männchen oder orchiektomierten Männchen bewirkte es nichts. Evolocumab hatte erneut keine Wirkung. Atorvastatin steigerte die Mineralapositionsrate und das Plasma-P1NP, einen Marker der Knochenbildung, ließ aber CTX-1, die Zahl der Osteoklasten und das Verhältnis Rankl/Opg unverändert. Der Zugewinn beruhte also auf der Knochenbildung und nicht auf einer verringerten Resorption. Eine Schicksalskartierung (Fate Mapping) mit einer Doxycyclin-induzierbaren Lepr-Cre zeigte, dass Statine den Beitrag LEPR+ stromaler Zellen zu Osteoblasten erhöhten. Atorvastatin förderte außerdem die osteogene Differenzierung in koloniebildenden Fibroblasten-Einheiten (CFU-F) von Maus und Mensch.
Die Arbeit verlagert zudem den Wirkort von Östrogen. Estradiol erhöhte bei beiden Geschlechtern den Beitrag LEPR+ Zellen zu Osteoblasten, und die Ovariektomie verringerte ihn. Ein Esr1-GFP-Reporter zeigte, dass 84 % der LEPR+ Zellen den Östrogenrezeptor alpha exprimieren und 85 % der Esr1-GFP+ Zellen LEPR+ waren. Die Deletion von Esr1 in Osteoblasten und Osteozyten schwächte die Knochenwirkung von Estradiol nicht ab und führte nicht zu Knochenverlust im Erwachsenenalter. Die Deletion in LEPR+ Zellen bewirkte beides. Estradiol band an eine regulatorische Region stromaufwärts von Oln, das für Osteolectin kodiert, und Oln-defiziente Mäuse sprachen weniger auf Estradiol an.
Statine erreichen dasselbe Gen auf einem anderen Weg. Das Plasma-Osteolectin war in beiden Kohorten bei Statin-Anwenderinnen höher und gehörte zu nur zwei von 48 getesteten Proteinen, die sich in beiden unterschieden. Atorvastatin steigerte den Knochen bei Oln-Knockout-Mäusen nicht, und sein Effekt auf Oln blieb auch ohne Esr1 bestehen. Die Blockade der Proteinprenylierung ahmte die Statine nach, und die Zugabe von Prenyl-Donoren hob den Effekt auf. Ein CRISPR-Screen mit 197 Kandidaten, darunter 104 kleine GTPasen, identifizierte RAC1 als essenziell. Eine eingeschränkte Prenylierung erhöhte aktives RAC1 und die NF-kB-Bindung am Oln-Locus.
Mehrere Einschränkungen sind zu beachten. Die Humandaten sind retrospektiv und assoziativ und stammen aus kleinen Kohorten. Die mechanistischen Arbeiten stützen sich auf Mäuse und kultivierte menschliche Zellen. LEPR+ Zellen sind heterogen, und die ansprechende Teilpopulation ist nicht definiert. Die Autoren weisen darauf hin, dass frühere randomisierte Studien und Metaanalysen keinen konsistenten Schutz vor Frakturen durch Statine fanden.
Wichtigste Erkenntnisse
- Statin use was linked to a significantly slower annual lumbar spine BMD decline in postmenopausal women in two cohorts (Beijing n = 80; Suzhou n = 89), whereas evolocumab users showed no such benefit despite comparable LDL levels
- In 18-month-old female and ovariectomized mice, atorvastatin raised trabecular bone volume and mineral apposition rate, but had no effect in young adult mice, aged males or orchiectomized males
- Bone gain came from formation, not reduced resorption: P1NP rose while CTX-1, osteoclast number and Rankl/Opg expression were unchanged
- Esr1-GFP reporter mice showed 84% of LEPR+ cells express estrogen receptor-alpha; deleting Esr1 in LEPR+ cells, but not in osteoblasts/osteocytes, blunted estradiol's bone anabolism and accelerated adult bone loss
- Estradiol (10 μg/kg/day for 4 weeks) upregulated 22 osteogenic genes in LEPR+ cells including Oln, and ERα bound an upstream Oln regulatory region in mouse and human cells
- Plasma osteolectin was higher in statin users in both cohorts (it was one of only two of 48 proteins that differed), and atorvastatin failed to increase bone in Oln-knockout ovariectomized mice
- A CRISPR screen of 197 candidate prenylated proteins (104 small GTPases) found Rac1 deletion abolished statin-induced Oln transcription, osteogenesis and bone gain; statins raised active RAC1 and NF-kB binding at the Oln locus
Methodik
Die Studie kombinierte retrospektive, gepaarte DXA-Daten der Lendenwirbelsäule von 169 postmenopausalen Frauen im Alter von 55–65 Jahren (stratifiziert in Statin-, Evolocumab- und Gruppen ohne lipidsenkende Therapie; knochenaktive Arzneimittel und schwere Begleiterkrankungen wurden ausgeschlossen) mit umfangreichen Mausexperimenten. Die Mausmodelle umfassten gealterte weibliche, ovariektomierte und orchiektomierte Tiere, induzierbares Tet-On-Lepr-Cre-Fate-Mapping, konditionale Deletionen von *Esr1* und *Rac1*, Oln-Knockout-Mäuse sowie Reporter-Allele. Diese wurden mittels microCT, dynamischer Histomorphometrie und Plasmamarkern untersucht. Mechanistische Untersuchungen nutzten humane und murine CFU-F-Kulturen, RNA-seq, CUT&Tag, Prenylierungs-Labeling und ein CRISPR-Cas9-Screening. Als statistische Verfahren kamen zweiseitige ANOVA, Kruskal-Wallis-Tests, t-Tests oder Mann-Whitney-Tests mit Korrekturen für multiples Testen zum Einsatz.
Studienlimitierungen
Die Daten beim Menschen stammen aus retrospektiven Beobachtungsstudien mit kleinen Stichproben (n = 80 bzw. n = 89). Daher lassen sich verbleibende Störgrößen (Residual Confounding) und eine Indikationsverzerrung (Indication Bias) nicht ausschließen, und die Studie kann nicht belegen, dass Statine den langsameren Verlust der Knochendichte (BMD) verursachen. Der Großteil der mechanistischen Evidenz stammt aus Mäusen und Zellkulturen, und LEPR+-Zellen sind heterogen, sodass die ansprechende Teilpopulation unbekannt ist. Die Autoren weisen außerdem darauf hin, dass randomisierte Studien und Metaanalysen keine konsistente Frakturprävention durch Statine gezeigt haben. Angaben zu Interessenkonflikten und zur Finanzierung waren im bereitgestellten Text nicht enthalten.
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