Spliceosom-Hochregulierung enthüllt eine angreifbare Schwachstelle in RAS-getriebenen Krebserkrankungen

RAS-Familienmutationen (KRAS, NRAS, HRAS) treten in etwa einem Drittel aller menschlichen Krebserkrankungen auf und treiben Tumore der Lunge, der Bauchspeicheldrüse, des Dickdarms und der Leber an. Trotz Fortschritten wie KRAS-G12C-Inhibitoren bleibt die Resistenz ein allgegenwärtiges klinisches Problem. Diese Studie hatte zum Ziel, neue, nicht dem RAS-Signalweg zugehörige Vulnerabilitäten zu identifizieren, indem charakterisiert wurde, was auf molekularer Ebene geschieht, wenn Zellen erstmals auf onkogene RAS-Signalgebung treffen – die Seneszenzphase, die der vollständigen Transformation vorausgeht.

Mithilfe von nuklearer Proteomik stellten die Autoren fest, dass mehrere Spleißosom-Komponenten konsistent und umfassend hochreguliert werden, wenn Zellen eine RAS-induzierte Seneszenz (OIS) durchlaufen. Es handelte sich dabei nicht um eine vorübergehende oder artifizielle Beobachtung: Die Hochregulierung war abhängig von der RAS-Signalgebung, wurde in prä-neoplastischen und vollständig transformierten Krebszelllinien reproduziert und wurde in menschlichen sowie murinen Gewebeproben aus Lungen-, Leber-, kolorektalem und Pankreaskarzinom bestätigt. Das Muster deutet darauf hin, dass onkogenes RAS einen anhaltenden Bedarf an gesteigerter Spleißaktivität erzeugt.

Um festzustellen, welche Spleißosom-Komponenten funktionell essenziell sind, führte das Team siRNA-Screens in Zellen durch, die onkogenes RAS exprimieren, im Vergleich zu normalen Kontrollzellen. Sechs Spleißosom-Faktoren erwiesen sich als selektiv kritisch in RAS-exprimierenden Zellen, wobei SF3B1 und RBM39 die stärksten Effekte zeigten. Mechanistische Studien zeigten, dass die Depletion von SF3B1 die Spleißgenauigkeit spezifisch in RAS-exprimierenden Zellen beeinträchtigt, und eine kombinierte transkriptomische und Spleißanalyse, gekoppelt mit funktionellen Screens, identifizierte den mit RNA-Polymerase II assoziierten Elongationsfaktor SPT5 als zentralen Mediator, der die SF3B1-Aktivität mit Spleißergebnissen stromabwärts von RAS verbindet.

Entscheidend ist, dass die therapeutische Relevanz in vivo in Mausmodellen des RAS-getriebenen Leberkrebses validiert wurde. Die pharmakologische Hemmung von RBM39 (mittels Indisulam) und SF3B1 (mittels Pladienolid B oder verwandter Verbindungen) reduzierte sowohl frühe prä-neoplastische Läsionen als auch etablierte aggressive Tumore wirksam. Diese doppelte Wirksamkeit – die sowohl die Krebsentstehung als auch die Krebsprogression anspricht – ist besonders bemerkenswert, da die meisten aktuellen Therapien nur auf etablierte Erkrankungen abzielen.

Diese Erkenntnisse etablieren das Spleißosom als synthetische Vulnerabilität der onkogenen RAS-Signalgebung, die sich vom RAS-Signalweg selbst unterscheidet und daher weniger anfällig für die Resistenzmechanismen ist, die direkte RAS-Inhibitoren untergraben. Die Studie impliziert auch, dass die Seneszenzbiologie ein produktives Fenster für die Identifizierung von Krebsabhängigkeiten darstellt, mit weitreichenderen Implikationen für andere onkogengetriebene Krebserkrankungen, die eine Seneszenzphase durchlaufen.