Intelligentes Mikronadelpflaster bekämpft Ferroptose zur beschleunigten Heilung von Mundgeschwüren

Orale Ulzera betreffen etwa ein Viertel der Weltbevölkerung und treten persistierend rezidivierend auf. Aktuelle Behandlungen – topische Kortikosteroide und Lokalanästhetika – versagen jedoch weitgehend, da die Wirkstoffe durch Speichel weggespült werden und die dichte Fibrinbarriere über dem Ulkusbett nicht penetrieren können. Diese Studie hatte zum Ziel, den zentralen pathologischen Mechanismus zu identifizieren, der die Ulkusprogression antreibt, und ein Transportsystem zu entwickeln, das in der Lage ist, diesen gezielt anzugreifen.

Die transkriptomische Sequenzierung von Biopsien der Wangenschleimhaut von sechs Ulkuspatienten im Vergleich zu sechs gesunden Kontrollpersonen offenbarte eine ausgeprägte Aktivierung des Ferroptose-Signalwegs: GPX4 (ein zentrales anti-ferroptotisches Enzym) war herunterreguliert, während die pro-ferroptotischen Gene SAT1 und ACSL4 hochreguliert waren. Die Ferroptose – charakterisiert durch eisenkatalysierte Lipidperoxidation und unkontrollierte Akkumulation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) – erwies sich damit als bislang nicht erkannter, aber zentraler Treiber des mukosalen Zelltods bei oralen Ulzera.

Um diesem Mechanismus entgegenzuwirken, wählte das Team Spermidin (SPD), ein endogenes Polyamin, das die Ferroptose auf mehreren Ebenen angreift: Es neutralisiert ROS, aktiviert die Mitophagie zur Beseitigung geschädigter Mitochondrien und fördert die M2-Makrophagenpolarisierung zur Unterdrückung der NF-κB-vermittelten Entzündung. SPD wurde kovalent über Amidbindungen an aktivierte Hyaluronsäure (HA) gebunden (Produkt: HTS), die anschließend mit oxidiertem Dextran (ODEX) über dynamische Schiff-Base-Bindungen vernetzt wurde, um das adhäsive HTSO-Hydrogel zu bilden. Lidocain wurde physikalisch in ODEX eingelagert, um gleichzeitig eine Analgesie zu ermöglichen. Eine nicht-adhäsive Deckschicht (GSC) aus Carboxymethylchitosan, Gelatine und Seidenfibroin wurde ionisch mit CaCl₂ vernetzt und auf die HTSO-Basisschicht laminiert, wodurch die asymmetrische Janus-Architektur entstand. Eine Polydimethylsiloxan-Form verlieh dem System ein integriertes Mikronadel-Array, das in der Lage ist, die Fibrinbarriere mechanisch zu penetrieren.

In vitro zeigte MN-HTSO-C eine anhaltende SPD-Freisetzung, starke Haftung an feuchter Mukosa, eine für die mukosale Penetration geeignete mechanische Steifigkeit sowie eine ausgezeichnete Zytokompatibilität mit humanen oralen Keratinozyten. In H₂O₂-stimulierten Keratinozyten reduzierte das System Ferroptose-Marker (Lipidperoxidation, Eisenakkumulation, Kollaps der mitochondrialen Membran) sowie ROS-Spiegel signifikant. In einem Ratten-Modell für orale Essigsäure-Ulzera beschleunigte MN-HTSO-C den Wundverschluss, stellte die GPX4-Expression wieder her, reduzierte ACSL4 und SAT1, förderte die M2-Makrophagenpolarisierung, steigerte die VEGF-vermittelte Angiogenese und erhöhte die Kollagenablagerung sowie die epitheliale Regeneration – mit einer Überlegenheit gegenüber sowohl unbeschichteten Mikronadeln als auch dem klinisch standardmäßig eingesetzten Triamcinolonacetonid-Verband.

Diese Erkenntnisse etablieren die Ferroptose als therapeutisch angreifbares Ziel bei oralen Ulzera und belegen, dass eine asymmetrische Janus-Mikronadel, beladen mit einem endogenen Polyamin, die konvergierenden Probleme mangelhafter Wirkstoffretention, Impermeabilität der Fibrinbarriere und multipathologischen Zelltods adressieren kann. Die Plattform könnte breit auf andere Ferroptose-assoziierte Schleimhauterkrankungen wie Colitis ulcerosa oder Magenulzera anwendbar sein.