Epigenetik der Skelettmuskulatur steht im Zusammenhang mit der körperlichen Funktionsfähigkeit gesunder älterer Erwachsener

Der Verlust der Mobilität zählt zu den stärksten Prädiktoren für Stürze, Krankenhausaufenthalte, den Verlust der Selbstständigkeit und Tod bei älteren Erwachsenen. Dennoch unterscheiden sich Menschen enorm darin, wie gut sie ihre Funktionsfähigkeit erhalten, selbst wenn sie gesund sind. Der Großteil der epigenetischen Forschung zu dieser Variation hat Blut verwendet, und zwei frühere blutbasierte Studien fanden keine Zusammenhänge mit Griffkraft oder Gehgeschwindigkeit. Möglicherweise bildet Blut schlicht nicht ab, was in dem Muskel geschieht, der die Bewegung tatsächlich erzeugt. Diese Studie untersuchte, ob die DNA-Methylierung im Skelettmuskel selbst die körperliche Funktion widerspiegelt.

Die Forschenden griffen auf die Muscle Iron Flow Study in Florida zurück. Sie analysierten Biopsien des Musculus vastus lateralis (Oberschenkel) von 92 selbstständig lebenden Erwachsenen im Alter von 70 bis 80 Jahren (medianes Alter 74 Jahre, 62 % Frauen, 88 % weiß, mediane BMI 28,9). Personen mit schweren chronischen Erkrankungen, Diabetes oder mobilitätseinschränkenden Erkrankungen waren ausgeschlossen. Die Methylierung wurde an 875.554 CpG-Stellen mit dem EPIC-v2-Array gemessen. Es wurden fünf Zielgrößen getestet: die Short Physical Performance Battery (SPPB), die Gehgeschwindigkeit beim 6-Minuten-Gehtest, die Handgriffkraft, die wahrgenommene Beeinträchtigung (PAT-D) und ein modifizierter Life's Essential 8-Score. Die Modelle wurden für Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI adjustiert. Zusätzlich wurde für eine Surrogatvariable adjustiert, die für die Muskelfaserzusammensetzung steht, welche nicht direkt gemessen wurde. Die Inflation wurde mit BACON korrigiert, und die False Discovery Rate wurde auf unter 0,05 festgelegt.

Die SPPB, ein zusammengesetzter Test aus Gleichgewicht, Gang und Aufstehen vom Stuhl, war mit 70 differenziell methylierten Sonden und 22 Regionen verknüpft. Etwa 54 % der Sonden waren hypomethyliert, und 68 % der Regionen überlappten mit Promotoren. Der stärkste Treffer war eine hypomethylierte Stelle im Promotor von KRR1 (Beta -0,14, FDR 0,045). ZBED9 erschien sowohl in der Sonden- als auch in der Regionenanalyse, wobei eine geringere Methylierung mit besseren Werten einherging. Die Gehgeschwindigkeit zeigte das stärkste Signal: 16 Sonden und 566 Regionen, von denen 75 % bzw. 94 % hypermethyliert waren. Die führende Sonde in FAM71F1 hatte p = 8,94E-11. TRA2A und MIR1915HG waren auf beiden Ebenen hypermethyliert, RCOR1 auf beiden Ebenen hypomethyliert.

Die Griffkraft ergab keine signifikanten Einzelsonden, aber zwei hypomethylierte Regionen, nahe ZNF532 und BLCAP/NNAT. Die wahrgenommene Beeinträchtigung ergab 19 Sonden und eine Region. Eine Sonde im Promotor von RUNX2 hatte den größten Effekt (Beta 1,91, FDR 0,008). Der Lebensstil-Score war mit nur zwei Sonden verknüpft. Mehrere Gene überlappten mit bekannten genetischen Treffern für Knochenmineraldichte (RUNX2, FOXL1), Muskelmasse (IGFBP3) und neurologische Funktion (NEK1, SHANK1). Die Pathway-Analyse brachte Gene der Gehgeschwindigkeit mit der Entwicklung des Nerven- und Skelettsystems in Verbindung, Gene der Griffkraft mit der Dynamik des Zytoskeletts und dem Proteinaufbau.

Insgesamt legen die Ergebnisse nahe, dass epigenetische Variation im Muskel mehr widerspiegelt als allein die Biologie des Muskelgewebes. Auch Entwicklungswege von Nerven und Knochen könnten dazu beitragen, warum manche Menschen ihre Mobilität bewahren. Die Effektgrößen pro CpG-Stelle oder Region waren moderat, und die Arbeit ist explorativ. Die Kohorte war von vornherein gesund ausgewählt, sodass die Signale möglicherweise nicht auf gebrechliche oder chronisch kranke Menschen übertragbar sind.

Die Analyse war querschnittlich und kann daher nicht klären, ob die Methylierung die Funktion bestimmt oder sie widerspiegelt. Die Faserzusammensetzung wurde statistisch abgeleitet statt gemessen, und die Stichprobe war klein und überwiegend weiß. Replikation und die geplanten Folgebiopsien nach drei Jahren werden nötig sein, um zu zeigen, ob diese Markierungen einen Funktionsverlust vorhersagen oder auf Interventionen ansprechen.