SIRT1-Verlust fördert altersbedingte Herzinsuffizienz durch Auslösung von Ferroptose in Kardiomyozyten

Herzinsuffizienz (HF) betrifft ältere Erwachsene überproportional häufig, doch die molekularen Mechanismen, die normales kardiales Altern in eine manifeste HF überführen, sind bislang unzureichend charakterisiert. Diese Studie schließt diese Lücke, indem sie zeigt, dass Ferroptose – eine eisenabhängige, durch Lipidperoxidation gesteuerte Form des regulierten Zelltods – ein zentraler Treiber altersbedingter HF ist, und indem sie deren vorgelagerte Kontrolle auf eine bislang uncharakterisierte SIRT1–GATA4–HADHA-Signalachse zurückführt.

Anhand natürlich gealterter Ratten (22 Monate), D-Galaktose-induzierter Alterungsmäuse, kardiomyozytenspezifischer GPX4-Knockout-Mäuse und primärer neonataler Kardiomyozyten, die mit H₂O₂ behandelt wurden, dokumentierte das Team systematisch ferroptotische Kennzeichen im alternden Herzen: reduziertes GPX4-Protein, erhöhte Lipidperoxidationsprodukte (gemessen mittels gezielter Oxylipidomik mit 104 Oxylipin-Spezies), Verlust des mitochondrialen Membranpotenzials sowie übermäßige reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Eine Eisenüberladung durch eine eisenreiche Diät (1,5 g/kg FeSO₄) verschlimmerte diese Merkmale bei gealterten Tieren dramatisch, nicht jedoch bei jungen Tieren, während eine wöchentliche intraperitoneale Gabe von Ferrostatin-1 (Fer-1) die Ferroptose deutlich abschwächte und echokardiographische Parameter (LVEF, LVFS) bei gealterten Ratten wiederherstellte.

TMT-basierte quantitative Proteomik alternder Herzen unter Eisenüberladung identifizierte HADHA – die Alpha-Untereinheit des mitochondrialen trifunktionalen Proteins, das an der Fettsäure-β-Oxidation beteiligt ist – als eines der am stärksten herunterregulierten Proteine. Ein kardiomyozytenspezifischer, rAAV9-vermittelter HADHA-Knockdown bei jungen Mäusen rekapitulierte die Ferroptose des gealterten Herzens sowie das kardiale Remodeling (Fibrose, Dysfunktion); diese Effekte wurden durch eine gleichzeitige Fer-1-Behandlung rückgängig gemacht. Mechanistisch beeinträchtigte ein HADHA-Mangel die Mitochondrienfunktion, verstärkte ROS, erschöpfte Glutathion und supprimierte GPX4, wodurch eine selbstverstärkende ferroptotische Rückkopplungsschleife entstand.

Weiter vorgelagert stellte die Studie fest, dass die NAD⁺-abhängige Deacetylase SIRT1 in alternden Kardiomyozyten progressiv abnimmt. Eine verminderte SIRT1-Aktivität reduzierte die Expression und/oder Aktivität des Transkriptionsfaktors GATA4, der normalerweise die HADHA-Gentranskription antreibt. Diese SIRT1→GATA4→HADHA-Kaskade erklärt die metabolische Vulnerabilität, die gealterte Kardiomyozyten für Ferroptose sensibilisiert. Entscheidend ist, dass eine kardiomyozytenspezifische rAAV9-SIRT1-Applikation bei D-Galaktose-Alterungsmäusen die GATA4- und HADHA-Expression wiederherstellte, die Lipidperoxidation supprimierte und die Herzfunktion erhielt. Eine pharmakologische SIRT1-Aktivierung mit Resveratrol (10 mg/kg/Tag per Gavage über 4 Monate) bei natürlich gealterten Ratten erbrachte vergleichbare Vorteile und validierte damit eine klinisch umsetzbare Interventionsstrategie.

Diese Befunde etablieren Ferroptose insgesamt als mechanistisch zentrales und pharmakologisch angreifbares Ereignis bei altersbedingter HF und identifizieren die SIRT1–GATA4–HADHA-Achse als nodalen regulatorischen Signalweg, der die ferroptotische Suszeptibilität von Kardiomyozyten während des Alterns kontrolliert.