Einmalige AAV-FGF21-Gentherapie verlängert die gesunde Lebensspanne in mehreren Organen alternder Mäuse

Das Altern treibt eine fortschreitende Dysfunktion mehrerer Organe voran und verkürzt die Phase eines gesunden Lebens, selbst wenn die Lebenserwartung insgesamt steigt. Lebensstilinterventionen können diesen Rückgang verlangsamen, doch sind Therapietreue und anhaltende Wirksamkeit schwer zu erreichen, und bislang wurden keine gerotherapeutischen Medikamente zugelassen. FGF21, ein Stoffwechselhormon mit pleiotropen Wirkungen auf die Energiehomöostase, Entzündungsprozesse und den Organschutz, hat sich als vielversprechendes Ziel für die Langlebigkeit erwiesen. Diese Studie untersuchte, ob eine einmalige muskelgerichtete AAV-vermittelte FGF21-Gentherapie die gesunde Lebensspanne bereits gealterter Tiere dauerhaft verlängern kann.

Das Forschungsteam am Center of Animal Biotechnology and Gene Therapy (CBATEG) behandelte sowohl gealterte als auch geriatrische männliche und weibliche Mäuse mit einer intramuskulären Injektion von AAV-Vektoren, die für eine anhaltende FGF21-Überexpression entwickelt worden waren. Dieser Ansatz nutzt die Skelettmuskulatur als sekretorisches Depot, was eine kontinuierliche systemische Abgabe von FGF21 ohne wiederholte Dosierungen ermöglicht. Die Tiere wurden longitudinal hinsichtlich metabolischer, funktioneller und histopathologischer Endpunkte überwacht.

Behandelte Mäuse zeigten eine Normalisierung von Körpergewicht und Fettleibigkeit sowie eine deutlich verbesserte Insulinsensitivität und Glukosehomöostase – Kennzeichen des metabolischen Alterns, die zu Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen prädisponieren. Die Leberfunktion blieb erhalten, mit Belegen für eine aufrechterhaltene Entgiftungskapazität. Nierenpathologien, ein häufiges und belastendes Merkmal des Alterns, wurden gehemmt. Sowohl Herz als auch Skelettmuskulatur zeigten funktionelle Verbesserungen, und kognitive Untersuchungen ergaben eine verbesserte Hirnfunktion bei behandelten Tieren. Überlebensanalysen bestätigten eine verlängerte Lebenserwartung bei beiden Geschlechtern.

Auf mechanistischer Ebene wiesen genomweite transkriptomische Profilierungen und detaillierte Histopathologien auf ein gewebespezifisches molekulares Reprogrammieren hin, das diesen Vorteilen zugrunde liegt. Zu den wichtigsten Anpassungen gehörten eine verbesserte mitochondriale Biogenese und Funktion, die Wiederherstellung der Proteostase (des zellulären Mechanismus, der beschädigte Proteine abbaut) sowie eine weitreichende Umkehr von Entzündungen, Fibrose und Amyloidablagerungen – pathologische Kennzeichen des Alterns in mehreren Organsystemen. Die Therapie aktivierte zudem AMPK-Signalwege, eine nährstoffsensitive Kinase, die einige Effekte der Kalorienrestriktion und körperlichen Aktivität nachahmt und als zentraler Knotenpunkt in der Langlebigkeitsregulation gilt.

Diese Erkenntnisse etablieren die AAV-FGF21-Gentherapie als eine potente Einmalintervention, die durch koordinierte, gewebespezifische Anpassungen eine systemische Verlängerung der gesunden Lebensspanne fördern kann. Die Ergebnisse sind besonders bemerkenswert, da die Behandlung bei bereits gealterten oder geriatrischen Tieren begonnen wurde – was ein realistisches klinisches Szenario widerspiegelt. Obwohl die Übertragung auf den Menschen weitere Sicherheits- und Wirksamkeitsprüfungen erfordert, liefert die Studie einen starken präklinischen Proof-of-Concept für die FGF21-basierte Gentherapie als neuartige gerotherapeutische Strategie.