Sildenafil als erster Wirkstoffkandidat gegen das tödliche Leigh-Syndrom entdeckt

Mitochondriale Erkrankungen sind Erbkrankheiten, die die zelluläre Energieproduktion beeinträchtigen, wobei das Leigh-Syndrom (LS) eine der schwersten und derzeit nicht behandelbaren Formen darstellt. LS verursacht progressive psychomotorische Regression, metabolische Krisen und frühzeitigen Tod, typischerweise im Kindesalter. Es existieren derzeit keine krankheitsmodifizierenden Behandlungen, was die Wirkstoffentwicklung für diese Erkrankung zu einem bedeutenden ungedeckten medizinischen Bedarf macht.

Um diesem Problem zu begegnen, setzte ein internationales Konsortium eine stammzellbasierte Strategie zur Wirkstoff-Repurposierung ein. Neurale Zellen wurden aus LS-Patienten-iPSCs gewonnen und zur Durchmusterung einer Bibliothek von 5.632 klinisch annotierten, repurposierbaren Verbindungen verwendet. Dieser Ansatz ermöglichte es den Forschenden, Wirkstoffe direkt in krankheitsrelevanten menschlichen Zelltypen zu testen, die die tatsächlichen Patientenmutationen tragen, was die translationale Genauigkeit im Vergleich zu herkömmlichen Modellsystemen erhöht.

Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE5) waren die führende Trefferklasse aus dem Screening. Sildenafil — bereits FDA-zugelassen für pulmonale arterielle Hypertonie und erektile Dysfunktion — wurde aufgrund seines gut charakterisierten Sicherheitsprofils und seiner ZNS-Penetranz priorisiert. Mechanistische Studien in LS-Neuralzellen zeigten, dass Sildenafil Defekte im mitochondrialen Membranpotenzial korrigierte und Transkriptionssignaturen wiederherstellte, die mit der Nervensystementwicklung assoziiert sind. In LS-Hirnorganoiden normalisierte der Wirkstoff pathologische Kalziumreaktionen, ein zentraler Marker für Zellstress in diesen Modellen.

Tierstudien validierten die Ergebnisse über verschiedene Spezies hinweg. In kleinen Säugetier-LS-Modellen verlängerte die Sildenafil-Behandlung die Lebenserwartung und verbesserte verhaltensbedingte und metabolische Krankheitsphänotypen. Diese Effekte wurden in großen Säugetiermodellen repliziert, was die Grundlage für eine klinische Translation stärkt. Der Mechanismus scheint die Erhöhung des zyklischen GMP (cGMP) durch PDE5-Inhibition zu umfassen, welches die mitochondriale Dynamik moduliert und oxidativen Stress reduziert, obwohl der vollständige nachgelagerte Signalweg weiterer Charakterisierung bedarf.

Besonders bemerkenswert ist, dass sechs LS-Patienten eine chronische Off-Label-Behandlung mit Sildenafil im Rahmen des Compassionate Use erhielten. Diese Patienten zeigten messbare Verbesserungen der motorischen Funktion und eine erhöhte Resistenz gegenüber metabolischen Krisen — lebensbedrohlichen Episoden, die charakteristische Merkmale der Erkrankung sind. Obwohl es sich dabei um eine kleine, unkontrollierte Compassionate-Use-Serie und nicht um eine formale klinische Studie handelt, unterstreicht die Konsistenz des Nutzens über Patienten mit unterschiedlichem genetischem Hintergrund hinweg das Potenzial von Sildenafil als breit anwendbare Therapie für mitochondriale Erkrankungen. Die Studie positioniert iPSC-gestütztes phänotypisches Screening als leistungsstarke Plattform für die Wirkstoffentdeckung bei seltenen Erkrankungen.