Senolytika verändern CD8-T-Zell-Antworten bei geimpften gealterten Mäusen, ohne den Grippeschutz zu verbessern

Ältere Erwachsene sind überproportional stark von Influenza betroffen und machen etwa 90 % der grippebedingten Todesfälle aus, was teilweise darauf zurückzuführen ist, dass das Altern sowohl die natürliche Immunität als auch den durch Impfungen induzierten Schutz beeinträchtigt. Die mit dem Alter zunehmende Ansammlung seneszenter Zellen fördert eine chronisch-niedriggradige Entzündung (Inflammaging), die das Gewebemikromilieu stört und die Immunzellfunktion von B-Zellen, CD4-T-Zellen und CD8-T-Zellen verschlechtert. Senolytika – Medikamente, die selektiv seneszente Zellen eliminieren – haben bei bestimmten Infektionen vielversprechende Ergebnisse gezeigt, doch ihr Potenzial zur Steigerung von Impfreaktionen bei älteren Personen war bislang nicht untersucht worden.

In dieser Studie erhielten junge (3–5 Monate) und alte (18–20 Monate) männliche C57BL/6JN-Mäuse vor der Impfung mit Influenza-Nukleoprotein (NP) und Alum-Adjuvans sowie einer anschließenden Auffrischungsimpfung Dasatinib (5 mg/kg) und Quercetin (50 mg/kg) oder ein Vehikel per oraler Gavage. Anschließend wurden die Mäuse mit einer subletalen Dosis des PR8-H1N1-Influenzavirus belastet. Die Immunreaktionen wurden mittels ELISA für Serumantikörper, Durchflusszytometrie mit MHC-II- und MHC-I-Tetrameren für antigenspezifische T-Zellen sowie Lungenhistopathologie und Viruslastmessungen zu mehreren Zeitpunkten während der Infektion bewertet.

Die D+Q-Behandlung verbesserte die NP-spezifischen Serum-IgG-Titer oder die Gesamtzahl und -häufigkeit NP-spezifischer CD4-T-Zellen in der Milz 30 Tage nach der Impfung bei alten Mäusen nicht signifikant. Während der Grippebelastung waren geimpfte alte Mäuse im Vergleich zu ungeimpften alten Kontrolltieren teilweise vor Gewichtsverlust geschützt, doch D+Q verstärkte diesen Schutz nicht weiter. Viruslast und Lungenpathologie wurden durch die senolytische Behandlung ebenfalls nicht beeinflusst. In den mediastinalen Lymphknoten D+Q-behandelter geimpfter alter Mäuse wurden geringfügige kinetische Veränderungen bei NP-spezifischen CD4-T-Zell-Subpopulationen (Tregs, Tfh, Th2, Tfr) beobachtet, die jedoch auf Häufigkeitsebene keine Signifikanz erreichten und sich nicht auf das Lungenkompartiment auswirkten.

Der bemerkenswerteste Befund war, dass die D+Q-Behandlung die CD8-T-Zell-Immunodominanz während einer aktiven Grippeinffektion bei geimpften alten Mäusen signifikant veränderte. Die hierarchische Rangordnung der CD8-T-Zell-Antworten auf verschiedene Grippeepitoope wurde neu geordnet, wobei einige subdominante Epitope stärker in den Vordergrund traten. Darüber hinaus waren die gesamten PR8-spezifischen Serum-IgG-Antikörper bei D+Q-behandelten geimpften alten Mäusen während der Infektion erhöht, was auf verstärkte De-novo-Antikörperreaktionen auf das Lebendvirus hindeutet. Diese Veränderungen waren immunologisch bedeutsam, führten jedoch nicht zu messbaren Verbesserungen des Schweregrads oder des Verlaufs der Grippeerkrankung.

Die Studie zeigt, dass eine senolytische Behandlung bei älteren Wirten spezifische, kontextabhängige immunmodulatorische Effekte hervorrufen kann – insbesondere in Bezug auf die Architektur der CD8-T-Zell-Antwort und die Antikörperproduktion während einer aktiven Infektion –, ohne die altersbedingte Beeinträchtigung der Impfeffektivität insgesamt zu beheben. Die Autoren weisen darauf hin, dass die rein männliche Mauskohorte, das einzelne Impfantigen (NP) und das subletale Belastungsmodell die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse einschränken könnten. Zukünftige Arbeiten sollten untersuchen, ob diese Verschiebungen bei CD8-T-Zellen und Antikörpern durch optimierte Dosierungsschemata für Senolytika, unterschiedliche Impfstoffformulierungen oder in Kombination mit anderen immunstimulierenden Strategien nutzbar gemacht werden können.