Senolytika und Sport beseitigen alternde Herzellen und stellen die Herzfunktion wieder her

Die kardiale Alterung wird maßgeblich durch die Ansammlung seneszenter Zellen angetrieben – Kardiomyozyten, Fibroblasten und Endothelzellen, die einen irreversiblen Zellzyklusarrest eingetreten sind, proinflammatorische Faktoren (den SASP) sezernieren und die ventrikuläre Relaxation sowie Kontraktilität beeinträchtigen. Obwohl zunehmende Belege dafür vorliegen, dass Senolytika und aerobes Training unabhängig voneinander die Seneszenz in verschiedenen Geweben reduzieren, hatte keine Studie zuvor eine der beiden Strategien als langfristige präventive kardiale Maßnahme bewertet – und keine hatte sie kombiniert. Diese Studie der McMaster- und Brock-Universitäten ist die erste, die beides untersucht, mit neun Monate langen Interventionen in alternden Mäusen – der bisher längsten senolytischen Herzstudie.

Männliche und weibliche C57BL/6N-Mäuse im Alter von 12 Monaten wurden randomisiert in vier Gruppen eingeteilt und bis zum Alter von 21 Monaten behandelt: Vehikelkontrolle (VEH, n=12), aerobes Laufbandtraining (EX, n=11), Dasatinib + Quercetin als Senolytika (SEN, n=15) oder eine Kombination aus beidem (SENEX, n=16). Eine separate Kohorte junger Mäuse (4 Monate) diente als Referenz. Die Seneszenz wurde auf Einzelzellebene mittels Immunfluoreszenz für p16, p21 und γ-H2AX in Kardiomyozyten und interstitiellen Zellen quantifiziert. Die Herzfunktion wurde mittels hochfrequentem Ultraschall bewertet, einschließlich Ejektionsfraktion, fraktionaler Verkürzung, E/A-Verhältnis (diastolischer Index) und myokardialem Leistungsindex (MPI). Die Proteinexpression von p16, p21 und SASP-Komponenten im Gesamtherzen wurde zudem mittels Western Blot gemessen.

Alle drei Interventionen – EX, SEN und SENEX – reduzierten den Anteil p16+, p21+ und γ-H2AX+ Kardiomyozyten und interstitieller Zellen im Vergleich zu VEH-Mäusen signifikant (p<0,05 für alle). So war die Belastung durch seneszente Kardiomyozyten in den behandelten Gruppen deutlich geringer und näherte sich den Werten junger Mäuse an. Die diastolische Funktion, gemessen am E/A-Verhältnis, war in EX, SEN und SENEX im Vergleich zu VEH signifikant höher (p<0,05), was auf eine verbesserte ventrikuläre Relaxation hinweist. Ejektionsfraktion und fraktionale Verkürzung waren in allen Interventionsgruppen gegenüber VEH ebenfalls signifikant verbessert (p<0,05). Der myokardiale Leistungsindex – ein zusammengesetztes Maß aus systolischem und diastolischem Timing – war in den behandelten Gruppen signifikant besser, was auf eine insgesamt erhaltene myokardiale Effizienz hinweist.

Ein wesentlicher Nullbefund war, dass die Kombination von Senolytika mit Training (SENEX) bei keinem der gemessenen Endpunkte additive oder synergistische Verbesserungen gegenüber den Einzelinterventionen erzeugte. Dies stellt die Hypothese in Frage, dass die beiden Strategien über ausreichend unterschiedliche Mechanismen wirken, um ihre Effekte zu verstärken. Auf Gesamtherzebene zeigte die Western-Blot-Analyse, dass die Proteinexpression von p16 und p21 bei VEH-Mäusen mit dem Alter zunahm, durch keine Intervention jedoch signifikant verändert wurde; SASP-Marker (IL-6, TNF-α, NF-κB, TGF-β) blieben ebenfalls unverändert. Diese Dissoziation zwischen zellulärer Seneszenzreduktion und Proteinexpression im Gewebe ist ein wichtiger methodischer Vorbehalt: Die Immunfluoreszenz-Zellzählung erfasste Interventionseffekte, die Bulk-Proteinassays nicht detektieren konnten – was den Wert einzelliger Auflösung in der Seneszenzforschung unterstreicht.

Anthropometrische Daten zeigten keine signifikanten Unterschiede in Körpergewicht, relativem Herzgewicht oder linksventrikulärer Masse zwischen den gealterten Interventionsgruppen, wodurch eine kardiale Hypertrophie als Störgröße ausgeschlossen werden konnte. Die Herzfrequenz war in SENEX gegenüber jungen Mäusen leicht erhöht, ansonsten jedoch einheitlich. Die neunmonatige Studiendauer – mehr als viermal länger als frühere D+Q-Herzstudien – liefert neue Belege dafür, dass eine chronische senolytische Behandlung ohne erkennbares nachteiliges strukturelles Remodeling sowohl durchführbar als auch wirksam ist. Diese Befunde etablieren langfristiges aerobes Training und D+Q-Senolytika als mechanistisch fundierte Strategien zur Abschwächung altersbedingter kardialer Dysfunktion und ebnen den Weg für translationale Studien am Menschen.