Senolytische Medikamente beseitigen alternde Immunzellen im Gehirn und verlangsamen die MS-Progression bei Mäusen

Progressive MS stellt einen der dringendsten ungedeckten Bedarfe in der Neurologie dar. Während über 20 FDA-zugelassene Therapien für die schubförmig-remittierende MS existieren, kann keine davon die Behinderungsprogression bei progressiver Erkrankung nennenswert aufhalten oder umkehren. Alter ist der stärkste Prädiktor für die Konversion zur progressiven MS, doch altersbezogene biologische Mechanismen bleiben von aktuellen Therapien weitgehend unberücksichtigt. Dieses Papier argumentiert, dass zelluläre Seneszenz – und insbesondere seneszente Mikroglia – ein zentraler, beeinflussbarer Treiber der Pathologie progressiver MS darstellt.

Seneszente Zellen verlassen den Zellzyklus dauerhaft, bleiben jedoch metabolisch aktiv und sezernieren einen proinflammatorischen Cocktail, den sogenannten Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP). Im alternden ZNS sind Mikroglia der vorherrschende seneszente Zelltyp, identifizierbar durch erhöhte p16INK4a-Expression. Die Post-mortem-Analyse von MS-Läsionen zeigt eine höhere Dichte p16INK4a-positiver Zellen im Vergleich zur normalen weißen Substanz. Einzelzell-RNA-Sequenzierung bestätigt Mikroglia als die primäre p16INK4a-exprimierende Zelle im alternden Gehirn; diese Zellen weisen eine verminderte Proliferationskapazität auf. In EAE-Mäusen akkumulieren p16INK4a-positive Mikroglia im Rückenmark auf dem Höhepunkt der Erkrankung, und p16INK4a-defiziente Mäuse zeigen eine abgeschwächte T-Zell-Infiltration, weniger Demyelinisierung und eine reduzierte Behinderung.

Die SASP-Komponente CCL11/Eotaxin-1 ist in gealterten EAE-Rückenmarken sowie im Plasma von Patienten mit progressiver MS erhöht und korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung. Sie überquert die Blut-Hirn-Schranke und supprimiert die Expression des basischen Myelinproteins in reifenden Oligodendrozyten, was die Remyelinisierung direkt beeinträchtigt. Eine Mikroglial-Hyperproliferation im Krankheitsverlauf kann zudem Replikationsstress und Seneszenz auslösen und so einen sich selbst verstärkenden Kreislauf aus Neuroinflammation und Neurodegeneration erzeugen.

Senolytische Medikamente eliminieren selektiv seneszente Zellen, indem sie deren hochregulierte antiapoptotische Überlebenspfade blockieren. Im Th17-vermittelten adoptiven Transfer-EAE-Modell der Autoren, das mittelalte (40–44 Wochen alte) weibliche C57BL/6-Mäuse verwendete, reduzierte eine täglich intravenöse D+Q-Behandlung, die bei Symptombeginn eingeleitet wurde, den klinischen Spitzenwert, die kumulative Krankheitslast (AUC) signifikant und verdoppelte das Überleben im Vergleich zu Vehikel-Kontrollen. D+Q reduzierte zudem die Infiltration peripherer CD45hi-Immunzellen im Rückenmark, einschließlich Neutrophiler und enzephalitogener CD4+-T-Zellen, und verminderte die mikrogliale Expression von CD14 und TREM2 – Marker, die mit einem seneszenten mikroglialen Phänotyp assoziiert sind. Navitoclax, ein senolytischer BCL-2/BCL-XL-Inhibitor, verbesserte die Ergebnisse in mittelalten EAE-Mäusen ebenfalls. Entscheidend ist, dass diese Effekte altersabhängig waren: Junge erwachsene Mäuse zeigten keinen signifikanten klinischen Nutzen durch D+Q, was mit der Schwellenwerttheorie der Seneszenz übereinstimmt, der zufolge die seneszente Zelllast einen kritischen Wert überschreiten muss, um Pathologie anzutreiben.

Für die klinische Translation heben die Autoren frühe klinische Studien zu D+Q bei idiopathischer Lungenfibrose hervor, die eine verbesserte Gehgeschwindigkeit zeigten, sowie Belege für die ZNS-Penetranz von Senolytika in Alzheimer-Studien. Sie warnen, dass zukünftige MS-Studien ZNS-penetrante, gut verträgliche Wirkstoffe, Biomarker der seneszenten Zelllast (z. B. p16INK4a, SASP-Faktoren, Plasma-CCL11) sowie eine sorgfältige Auswahl von Patienten mit progressiver MS erfordern werden, bei denen eine signifikante seneszente Mikroglial-Last am wahrscheinlichsten ist – voraussichtlich ältere Personen mit längerer Krankheitsdauer.