Senolytisches Medikament ABT-263 kehrt durch Docetaxel-induzierte Seneszenz bedingte Chemoresistenz beim Prostatakarzinom um

**Warum das wichtig ist:** RB1-Mutationen finden sich bei etwa 21 % der metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinome (mCRPC) und bis zu 70 % der neuroendokrinen Prostatakarzinome (NEPC) – damit gehören diese zu den klinisch aggressivsten und therapierefraktärsten Patientengruppen. Es ist dringend erforderlich zu verstehen, wie die Standardchemotherapie mit dieser genetischen Vulnerabilität interagiert, um die Behandlungsergebnisse zu verbessern.

**Was untersucht wurde:** Das Forschungsteam nutzte mehrere komplementäre Modelle – klinische TCGA-Daten, Immunhistochemie an humanem PCa-Gewebe, murine RM-1-Zellen in C57BL/6-Mäusen (mit Kastration plus Docetaxel), humane PC-3- und 22RV1-Zellen in BALB/c-nu-Xenografts sowie detaillierte In-vitro-Assays –, um zu untersuchen, wie sich die Docetaxel-induzierte Seneszenz (DIS) in RB1-defizienten (shRB1) gegenüber RB1-intakten CRPC-Modellen unterscheidet. RNA-Sequenzierung, ChIP-Assays, duale Luciferase-Reporter, Immunfluoreszenz, Durchflusszytometrie und molekulares Docking wurden eingesetzt, um die zugrunde liegenden Mechanismen zu charakterisieren.

**Wichtigste Erkenntnisse:** Die RB1-Expression war in TCGA-Daten und humanem Gewebe invers mit dem Gleason-Score und Lymphknotenmetastasen korreliert. In RB1-defizienten Modellen induzierte Docetaxel weiterhin Seneszenz – jedoch über einen p27Kip1-abhängigen (nicht p21/p16) Signalweg, was auf einen RB1-unabhängigen Seneszenzweg hinweist. Entscheidend ist, dass dieser shRB1-DIS-Zustand weitaus gefährlicher war: Er förderte Lebermetastasen, hochregulierte neuroendokrine Marker (SYP, NSE, CD44) und generierte ein angereichertes pro-tumorigenes SASP, einschließlich IL-1α, CCL5, CCL20, MMP3 und insbesondere IL-20. Eine neuartige FOXA1-IL-20-IL20Rβ-Signalachse wurde identifiziert, über die IL-20 die Makrophagenpolarisierung in Richtung eines immunsuppressiven M2-ähnlichen Phänotyps antrieb. Das Senolytikum ABT-263 (Navitoclax) eliminierte selektiv shRB1-DIS-Zellen, supprimierte SASP-Faktoren – insbesondere IL-20 –, kehrte die M2-Makrophagenpolarisierung um, reduzierte die Tumoraggressivität und stellte die Docetaxel-Sensitivität wieder her. Molekulares Docking bestätigte eine direkte Hochaffinitätsbindung von ABT-263 an die IL-20-Proteintasche, was auf einen dualen Wirkmechanismus jenseits der BCL-2-Familien-Inhibition hindeutet.

**Implikationen:** Diese Befunde führen zu einer Neubewertung der Docetaxel-induzierten Seneszenz beim RB1-defizienten CRPC: Sie ist nicht als therapeutischer Nutzen zu werten, sondern als schädlicher, resistenzfördernder Zustand. Die Ergänzung von Docetaxel-Regimen durch ein Senolytikum wie ABT-263 könnte diesen Nachteil neutralisieren, die Immunevasion über Makrophagen-Umprogrammierung supprimieren und die Progression in Richtung NEPC – eines derzeit nicht behandelbaren Endpunkts – verhindern. Die FOXA1-IL-20-IL20Rβ-Achse erweist sich als neuartiges, therapeutisch angreifbares Ziel.

**Einschränkungen:** Die Studie stützt sich auf Knockdown- statt Knockout-RB1-Modelle, und die humanen Xenograft-Modelle verwendeten immundefiziente Mäuse, was die Übertragbarkeit auf den immunologischen Tumormikroenvironment begrenzt. Die molekularen Docking-Daten zur ABT-263/IL-20-Bindung sind rechnerisch ermittelt und erfordern eine experimentelle Validierung. Für die klinische Translation werden patientenabgeleitete Organoide und letztlich klinische Studien benötigt.