Seneszente Mastzellen treiben Inflammaging mit verstärkten Zytokinstürmen voran

**Warum das wichtig ist:** Mastzellen (MCs) sind langlebige Sentinellen des angeborenen Immunsystems, die an den Grenzflächen zwischen Gewebe und Umwelt positioniert sind. Während zelluläre Seneszenz in Lymphozyten und Makrophagen als Treiber altersbedingter chronischer Entzündung (Inflammaging) bereits umfassend untersucht wurde, wurden Mastzellen in dieser Literatur weitgehend übersehen. Diese Studie schließt diese Lücke mit der ersten umfassenden Charakterisierung von Seneszenzmarkern und funktionellen Konsequenzen in MCs.

**Was untersucht wurde:** Aus Knochenmark gewonnene Mastzellen (BMMC) von jungen C57BL/6J-Mäusen wurden bis zu 12+ Wochen kultiviert, um replikative Seneszenz zu induzieren, oder mit bakteriellem LPS behandelt, um stressinduzierte Seneszenz auszulösen. Beide Modelle wurden anhand kanonischer Seneszenzmarker rigoros charakterisiert: Zellgröße/Granularität mittels Durchflusszytometrie, p16INK4A- und p21CIP1/WAF1-Proteinexpression per Western Blot, Zellzyklusverteilung mittels Hoechst/Pyronin Y-Färbung, SA-β-Galaktosidase-Aktivität (SA-β-Gal) sowie Proliferation über CellTrace Violet-Verdünnung. Das Stoffwechselprofil wurde mit einem Seahorse XF96-Analysegerät erstellt. SASP-Zytokin-/Chemokin-Panels und die Aktivierung von Signalwegen (ERK, p38, NFκB, Src) wurden ebenfalls untersucht. In vivo wurden gealterte mastzelldefiziente c-Kit Wsh/Wsh-Mäuse, mit und ohne MC-Rekonstitution, einer akuten intraperitonealen LPS-Herausforderung unterzogen, um MC-abhängige Zytokinantworten zu messen.

**Wichtigste Erkenntnisse:** Nach 12 Wochen in Kultur zeigten BMMCs signifikant erhöhte Zellgröße, Granularität, p16- und p21-Expression, SA-β-Gal-Aktivität sowie einen G0/G1-Zellzyklusarrest bei minimalem Vitalitätsverlust. Die Stoffwechselanalyse offenbarte eine Verschiebung hin zur Glykolyse bei reduzierter mitochondrialer Atmung. Das SASP replikativ seneszenter MCs wurde von IL-23, IL-6, VEGF und CCL-2 dominiert. Paradoxerweise waren maximale Degranulation und Zytokinsekretion nach FcεRI-(IgE/Antigen-) oder TLR4-(LPS-)Stimulation in seneszenten MCs vermindert, obwohl der basale entzündliche Output zunahm. LPS-induzierte Stressseneszenz erzeugte transiente, aber intensive Zytokinschübe neben Zellzyklusarrest und β-Gal-Hochregulierung. In vivo zeigten gealterte c-Kit Wsh/Wsh-Mäuse, die mit MCs rekonstituiert wurden, übertriebene peritoneale Zytokinantworten auf akutes LPS, und aus chronisch LPS-behandelten Tieren aufgereinigte MCs wiesen eine erhöhte basale Zytokinproduktion auf, was den zellautonomen seneszenten Phänotyp bestätigt.

**Implikationen:** Diese Daten positionieren seneszente MCs als eine eigenständige proinflammatorische Zellpopulation, die zur niedriggradigen chronischen Entzündung beiträgt, die für alternde Gewebe charakteristisch ist. Das SASP seneszenter MCs – insbesondere IL-23 und IL-6 – könnte lokale und systemische Inflammaging-Schleifen verstärken und potenziell altersassoziierte Erkrankungen wie allergische Erkrankungen, Atherosklerose und Fibrose verschlimmern.

**Einschränkungen:** Die Studie stützte sich auf das BMMC-Modell, das in erster Linie mukosale MCs nachahmt und die Biologie von MCs des Bindegewebes in vivo möglicherweise nicht vollständig abbildet. Das In-vivo-Rekonstitutionsmodell verwendet einen genetischen MC-Defizienz-Hintergrund (c-Kit Wsh/Wsh), der pleiotrope Effekte jenseits der MC-Abwesenheit aufweist. Eine Validierung am Menschen steht noch aus.