Seneszente CXCL16+ Makrophagen fördern Lungenkrebswachstum über TGF-β-Signalübertragung

Lungenadenokarzinom (LUAD) ist der häufigste und tödlichste Subtyp des Lungenkrebses. Trotz Fortschritten bei Immuntherapie und gezielten Behandlungen erzielen weniger als 30 % der Patienten einen dauerhaften Nutzen, was hauptsächlich auf die komplexe, immunsuppressive Tumormikroumgebung (TME) zurückzuführen ist. Diese Studie untersucht, wie zelluläre Seneszenz in Immunzellen – insbesondere Makrophagen – diese Mikroumgebung prägt und das Tumorwachstum beschleunigt.

Mithilfe einer zusammenfassungsdatenbasierten Mendelschen Randomisierungsanalyse (SMR), die genomweite Assoziationsstudiendaten (GWAS) mit TCGA Bulk-RNA-Seq von 500 LUAD-Patienten integrierte, identifizierten die Autoren CXCL16 als seneszenzassoziiertes Gen, das kausal mit dem LUAD-Risiko verknüpft ist. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung des GSE149655-Datensatzes (vier menschliche Proben) zeigte, dass die CXCL16-Expression in tumorassoziierten Makrophagen konzentriert ist. Pseudozeit-Trajektorienanalysen mit Monocle2 sowie Seneszenz-assoziierte β-Galaktosidase-Färbungen zusammen mit den kanonischen Markern p16 und p21 bestätigten, dass CXCL16+-Makrophagen eine genuine seneszente Makrophagen-Subpopulation darstellen.

Räumliche Transkriptomikdaten aus GSE189487 – die die Stadien Adenokarzinom in situ (AIS), minimal invasives Adenokarzinom (MIA) und invasives Adenokarzinom (IAC) abdecken – zeigten eine progressive Anreicherung von CXCL16+-Makrophagen im Tumorgewebe mit fortschreitendem Krankheitsstadium. Eine CellChat-basierte Zell-Zell-Kommunikationsanalyse identifizierte starke TGF-β-Signalwechselwirkungen zwischen CXCL16+-Makrophagen und Tumorzellen, was die TGF-β–SMAD-Achse als wichtigsten nachgeschalteten Effektor impliziert. Die SHAP-Machine-Learning-Analyse bestätigte die Häufigkeit von CXCL16+-Makrophagen als wichtigstes prädiktives Merkmal für die LUAD-Diagnose. AUCell-Scoring zeigte darüber hinaus, dass diese Makrophagen ausgeprägte M2/TAM-Polarisierungs-, Matrix-Remodellierungs- und immunsuppressive Signaturen tragen.

Funktionell zeigten Ko-Kulturversuche, dass CXCL16+-Makrophagen die Proliferation, Invasion und EMT-Marker von LUAD-Zellen in vitro verstärkten. Subkutane und orthotope Maustumormodelle bestätigten ein beschleunigtes Tumorwachstum in Anwesenheit von CXCL16+-Makrophagen, wobei eine Hemmung des TGF-β-Signalwegs diesen Effekt umkehrte. Multiplex-Immunfluoreszenz von gepaarten menschlichen LUAD- und angrenzenden Normalgeweben validierte die Anreicherung seneszenter CXCL16+-Makrophagen in Tumorproben. Schließlich identifizierte ein Arzneimittelempfindlichkeits-Screening unter Verwendung der CTRP- und PRISM-Datenbanken in Kombination mit molekularem Docking und 100-ns-Molekulardynamiksimulationen Bosutinib – einen BCR-ABL/Src-Kinase-Inhibitor – als eine Verbindung mit vorhergesagter bevorzugter Wirksamkeit bei LUAD-Patienten mit hoher CXCL16+-Makrophagen-Infiltration.

Diese Erkenntnisse etablieren eine neuartige mechanistische Achse: CXCL16 treibt die Makrophagen-Seneszenz an, und seneszente CXCL16+-Makrophagen remodellieren die TME durch anhaltende TGF-β-Signalgebung, unterdrücken die antitumorale Immunität und fördern die maligne Progression. CXCL16+-Makrophagen erweisen sich sowohl als Biomarker als auch als potenzielles therapeutisches Ziel bei LUAD.