Impfstoff gegen seneszente Zellen verkleinert Tumoren und verstärkt Immuntherapie bei Mäusen

Seneszente Zellen reichern sich im Tumormikromilieu an und unterdrücken aktiv die Anti-Tumor-Immunität durch den seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP), indem sie pro-tumorigene Faktoren wie IL-6 ausschütten. Obwohl das Immunsystem seneszente Zellen auf natürlichem Weg eliminieren kann, nimmt diese Kapazität mit zunehmendem Alter und im Krankheitsverlauf ab. Die therapeutische Nutzung dieses Eliminierungsmechanismus bildet die konzeptionelle Grundlage für SenoVax™, eine neuartige senolytische Immuntherapie, die von Ichim und Kollegen bei Immorta Bio Inc. entwickelt wurde.

Das Team erzeugte seneszente Fibroblasten aus syngenen C57BL/6-Mäusen mittels Doxorubicin (0,2 µM, 48 Stunden, gefolgt von einer 7-tägigen Erholungsphase) und bestätigte die Seneszenz anhand der SA-β-Galaktosidase-Aktivität, der Expression von p16 und p21 sowie der IL-6-Sekretion. Aus Knochenmark gewonnene dendritische Zellen (DCs) wurden anschließend mit Gefrier-Tau-Lysat dieser seneszenten Zellen in einem DC-zu-Lysat-Verhältnis von 1:10 für 24 Stunden gepulst, wodurch SenoVax™ entstand. Die resultierenden DCs exprimierten kostimulatorische Moleküle (CD40, CD80, CD86), nahmen das Seneszenzantigen p16 auf und induzierten allogene T-Zell-Proliferation in gemischten Lymphozytenreaktionen, was die funktionelle Immunogenität bestätigte.

Im Lewis-Lungenkarzinom-Modell (LLC) reduzierte eine einzelne prophylaktische Injektion von SenoVax™ sieben Tage vor der Tumorexposition sowohl das subkutane Tumorwachstum als auch die intravenöse Lungenmetastasierungslast im Vergleich zu mit Kontroll-DCs behandelten Mäusen signifikant. Unter therapeutischen Bedingungen führten wöchentliche SenoVax™-Injektionen, die eine Woche nach der Tumoretablierung begannen, zu einer dosisabhängigen Tumorregression. Splenozyten geimpfter Mäuse zeigten eine ausgeprägte Recall-Proliferation sowie IFN-γ- und Granzym-B-Produktion bei Restimulation mit seneszenten Zell-gepulsten DCs, jedoch nicht mit Kontroll-(nicht-seneszenten) DC-gepulsten Stimulatoren, was die Antigenspezifität bestätigte. Die adoptive Übertragung angereicherter CD8+-T-Zellen – nicht jedoch von CD4+-T-Zellen oder B-Zellen – von geimpften Spendern auf naive Empfänger verlieh prophylaktischen Schutz gegen eine LLC-Exposition und etablierte CD8+-zytotoxische T-Lymphozyten als primäre Effektorzellen.

Die Plasmaspiegel seneszenzassoziierter Biomarker – IL-6, IL-11, IL-23-Rezeptor und YKL-40 – waren bei mit SenoVax™ behandelten Mäusen an den Tagen 7, 14 und 21 nach der Impfung signifikant reduziert, was darauf hindeutet, dass der Impfstoff die systemische seneszente Zelllast verringert. Die Kombination von SenoVax™ mit Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Checkpoint-Inhibitoren erzeugte eine synergistische Tumorwachstumshemmung, die über die Wirkung jedes einzelnen Wirkstoffs hinausging, und unterstreicht das Potenzial von Kombinationsregimen. SenoVax™ reduzierte das Tumorwachstum zudem in GL281-Gliom-, Pan01-Pankreaskarzinom- und 4T1-Brustkrebsmodellen, was auf eine breite Anti-Tumor-Aktivität über verschiedene histologische Typen und Mausstämme hinweg hindeutet.

Sicherheitsbewertungen ergaben keine signifikante Komplementaktivierung (C3a, C5a), keine Induktion von antinukleären oder Anti-dsDNA-Autoantikörpern und keine wesentlichen hämatologischen oder biochemischen Auffälligkeiten über Beobachtungszeiträume von 90 Tagen. Diese Ergebnisse stützen SenoVax™ insgesamt als vielversprechende, mechanistisch fundierte Plattform, die eine weitere translationale Entwicklung rechtfertigt.