Seneszente Krebszellen überleben die medikamentöse Behandlung und treiben ein aggressiveres Tumorwachstum voran

Gezielte Krebstherapien, die Onkogene zum Schweigen bringen, können Tumoren dramatisch schrumpfen lassen – dennoch überlebt häufig eine hartnäckige Minderheit von Zellen und treibt schließlich einen aggressiveren Rückfall an. Diese Studie untersuchte, in welchem biologischen Zustand sich diese überlebenden Zellen befinden – und die Antwort dreht sich um zelluläre Seneszenz, einen Prozess, der im Zusammenhang mit dem Altern weitaus häufiger diskutiert wird als in der Onkologie.

Mithilfe eines genetisch kontrollierbaren Systems, in dem das onkogene Protein SV40 large T antigen durch Doxycyclin an- und abgeschaltet werden konnte, verfolgten die Forschenden, was nach dem Entzug des Onkogens mit Tumorzellen geschah – sowohl in der Zellkultur als auch in lebenden Mäusen. Ihre Erkenntnisse validierten sie zudem an humanen A375-Melanomzellen, die mit Vemurafenib behandelt wurden, einem klinisch zugelassenen Inhibitor der BRAFV600E-Mutation.

Bereits wenige Tage nach dem Verlust ihres onkogenen Treibers stellten die Tumorzellen ihre Teilung ein und zeigten klassische Seneszenzmarker – eine vergrößerte, flache Morphologie sowie eine erhöhte Seneszenz-assoziierte β-Galaktosidase. Bemerkenswerterweise wurde der Prozess vorrangig durch p21 statt durch den kanonischen p16-Signalweg angetrieben, was damit zusammenhängt, wie das SV40 Tag mit den Tumorsuppressoren p53 und Rb interagiert. Obwohl die Zellen ruhend wirkten, waren sie metabolisch hyperaktiv und regulierten gleichzeitig Glykolyse und mitochondriale Atmung hoch; zudem sezernierten sie ein breites Spektrum entzündlicher und gewebsumbauender Moleküle, die für den Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) charakteristisch sind.

Der beunruhigendste Befund war funktioneller Natur: Zellen, die den Seneszenzprozess durchlaufen hatten, waren deutlich besser darin, neue Tumoren zu erzeugen, als naive Zellen. Das bedeutet, dass der Seneszenz-Zustand keine Sackgasse ist – er stellt vielmehr ein Reservoir für therapeutische Resistenz und zukünftiges Tumorwachstum dar.

Für Praktizierende in den Bereichen Langlebigkeit und Onkologie ist die Schlussfolgerung eindeutig: Das Abtöten seneszenter Krebszellen oder die Blockade ihres SASP während oder unmittelbar nach einer gezielten Therapie könnte einen Rückfall verhindern. Senolytische Strategien, die bereits im Kontext des Alterns erforscht werden, könnten direkte Anwendung in onkologischen Kombinationstherapien finden.